冷冻消融联合PD-1抑制剂通过JAK2-STAT3-S100A8/A9轴调控髓系抑制细胞（MDSCs）改善肺癌免疫微环境的机制研究

这篇研究揭示了冷冻消融（Cryo）联合PD-1抑制剂通过调控JAK2-STAT3-S100A8/A9信号轴，显著抑制髓系抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能，促进CD8+T细胞活化，从而增强Lewis肺癌（LLC）小鼠模型的抗肿瘤效果。研究为肺癌联合治疗提供了新的实验依据。

　　

背景

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）在其发展中起关键作用。髓系抑制细胞（MDSCs）作为TME的重要组分，通过分泌免疫抑制因子（如Arg-1、iNOS）促进肿瘤进展。尽管PD-1抑制剂（ICIs）已用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，但单药响应率仅20%-30%，而冷冻消融（Cryo）可通过释放肿瘤抗原激活免疫应答。本研究探索两者联用对MDSCs的调控机制。

材料与方法

建立Lewis肺癌（LLC）双侧荷瘤小鼠模型，分为对照组、Cryo组、PD-1抑制剂组（In-PD-1）及联合治疗组（Comb）。通过流式细胞术分析MDSCs（CD11b⁺Ly6C⁺/Ly6G⁺）和CD8⁺T细胞比例，Western blot检测凋亡蛋白（Bax/Cleaved Caspase-3）及JAK2-STAT3通路蛋白表达，qRT-PCR评估免疫抑制因子（S100A8/A9、TGF-β）mRNA水平。

结果

1. 协同抑瘤效应：Comb组远端肿瘤体积较单药组减少50%（p<0.001），小鼠生存期显著延长。

2. MDSCs调控：Comb组肿瘤组织MDSCs比例降低40%，外周血MDSCs减少35%，且MHCII⁺CD86⁺成熟表型增加2倍。

3. 免疫微环境重塑：CD8⁺T细胞浸润提升60%，凋亡蛋白Bax表达上调3倍，同时免疫抑制因子S100A8/A9水平下降70%。

4. 机制验证：联合治疗通过抑制JAK2-STAT3磷酸化，阻断S100A8/A9转录，从而抑制MDSCs增殖（p-JAK2表达降低55%）。

讨论

研究首次阐明Cryo+PD-1抑制剂通过JAK2-STAT3-S100A8/A9轴双重作用：既减少MDSCs数量，又促进其分化为成熟髓系细胞。与既往研究相比，该方案通过靶向MDSCs的“数量-功能”双维度调控，克服了ICIs单药耐药问题。局限性在于未解析其他免疫细胞（如Treg）的交互作用。

结论

联合治疗为肺癌免疫治疗提供了新策略，其临床转化需进一步验证MDSCs动态变化与患者预后的关联性。