综述：保护肾功能：从机制到治疗靶点及中医药

这篇综述系统阐述了慢性肾脏病(CKD)进展为终末期肾病(ESRD)的核心病理过程——肾纤维化的分子机制与治疗策略。文章重点解析了TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等关键信号通路，探讨了肌成纤维细胞来源及表观遗传调控机制，并评述了包括中医药活性成分（如黄芪多糖、大黄酸）在内的潜在治疗靶点，为开发抗纤维化疗法提供了多维度视角。

　　

肾纤维化的机制解析

肌成纤维细胞的来源与作用

肾纤维化的核心特征是肌成纤维细胞过度增殖和细胞外基质(ECM)异常沉积。研究表明，PDGFRα⁺/PDGFRβ⁺间充质细胞是肌成纤维细胞的主要来源，而上皮细胞通过上皮-间质转化(EMT)、内皮细胞通过内皮-间质转化(EndMT)也可转分化形成。单细胞RNA测序证实，仅5%的肌成纤维细胞源自上皮细胞，这一发现修正了传统认知。表观遗传学改变如RASAL1基因甲基化可导致肌成纤维细胞持续活化，形成"缺氧记忆"和"代谢记忆"，这可能是纤维化不可逆的关键因素。

关键信号通路网络

六条核心通路构成复杂的促纤维化网络：

1. TGF-β/Smad通路：TGF-β1通过经典Smad2/3/4三聚体和非经典PI3K/Akt途径上调miR-21等促纤维化microRNA，同时BMP-7可通过激活Smad1/5/8发挥拮抗作用。

2. Wnt/β-catenin通路：具有双向调节特性，在急性损伤时促进修复，但持续激活会导致ECM降解酶MMP-7表达异常，形成恶性循环。

3. Notch通路：主要影响足细胞功能，与肾小球硬化密切相关，其配体Jagged1的表达水平与纤维化程度正相关。

4. Hedgehog通路：通过转录因子Gli2调控SNAIL、α-SMA等靶基因，特异性作用于肾间质细胞。

5. JAK/STAT通路：在损伤早期激活，3小时后干预即无效，具有明确的时间敏感性。

6. NF-κB通路：通过调控炎症因子加速纤维化进程，在糖尿病肾病和移植肾纤维化中尤为突出。

治疗干预策略

靶向药物开发

针对上述通路开发的药物各具特色：

• TGF-β抑制剂Fresolimumab虽未能显著降低蛋白尿，但可稳定估算肾小球滤过率(eGFR)

• HIPK-2抑制剂BT173通过阻断Smad3相互作用，对艾滋病相关肾病模型显示多重获益

• AMPK激动剂AICAR改善线粒体自噬，但其类似物需解决生物利用度问题

• 驱虫药氯硝柳胺意外发现可抑制多条纤维化通路

• 间充质干细胞外泌体通过递送生物活性物质，使肾病理损伤评分从70%降至26%

中医药多靶点调控

五种重点中药展现独特优势：

1. 黄芪：黄芪甲苷IV通过cAMP/PKA通路抑制细胞焦亡， Huangqi Chifeng汤剂在IgA肾病临床观察中减少蛋白尿

2. 黄蜀葵花：主要活性成分槲皮素可同时抑制mTOR和β-catenin通路

3. 丹参：丹酚酸B纳米粒提高肾脏靶向性，丹参酮IIA通过TGF-β调控纤维细胞募集

4. 大黄：大黄酸通过AMPK/mTOR增强自噬，并具有去甲基化等表观遗传调控作用

5. 肾康注射液：多成分药代动力学模型证实羟基红花黄色素A等物质具有协同效应

精准医学新方向

人工智能辅助发现TNIK抑制剂INS018_055已完成肺纤维化Ⅰ期临床试验。肾脏类器官技术可构建特异性纤维化模型，如用血晶素诱导的溶血性损伤模型验证了4-(苯硫代)丁酸的疗效。组学研究揭示了PDGFRα⁺细胞亚群的关键作用，为靶向治疗提供新思路。

总结与展望

肾纤维化治疗需突破三大瓶颈：早期诊断标志物的发现、表观遗传重编程的可逆性验证、以及中医药活性成分的标准化制备。联合治疗方案（如THR-123与卡托普利联用）和纳米递药系统可能成为未来突破方向，而类器官与AI技术的结合将加速药物研发进程。