天麻素通过Nrf2通路抑制海马神经元铁死亡改善睡眠剥夺小鼠学习记忆障碍

本研究针对睡眠剥夺(SD)导致的认知功能障碍问题，安徽中医药大学等机构团队通过体内外实验证实，天麻素(GAS)能通过激活Nrf2通路抑制海马区铁死亡(ferroptosis)，显著改善小鼠空间记忆能力。研究采用Morris水迷宫、透射电镜等技术，发现GAS可调节GPX4/SLC7A11等关键蛋白表达，为神经退行性疾病治疗提供新靶点。

　　

睡眠作为维持机体健康的重要生理过程，其障碍已成为现代社会的普遍健康问题。研究表明，睡眠剥夺会导致海马区氧化应激和突触可塑性损伤，进而引发学习记忆障碍。更值得注意的是，近年发现的铁死亡——一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，被发现与多种神经系统疾病密切相关。然而，睡眠剥夺是否通过铁死亡途径导致认知损伤，以及传统中药天麻的主要活性成分天麻素(GAS)能否干预这一过程，仍是亟待解决的科学问题。

安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室联合上海中医药大学等机构的研究团队，在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表的最新研究中，通过建立睡眠剥夺小鼠模型和erastin诱导的HT-22细胞铁死亡模型，系统评估了GAS的神经保护作用。研究采用Morris水迷宫行为学测试、透射电镜超微结构观察、Western blot蛋白分析等关键技术，特别关注了海马区铁死亡相关标志物和Nrf2信号通路的变化。

GAS改善睡眠剥夺小鼠认知功能

通过Morris水迷宫实验发现，睡眠剥夺组小鼠平台穿越次数显著减少，游泳轨迹紊乱。而GAS治疗组(12.5和25 mg/kg)能显著改善这一现象，其效果与铁死亡抑制剂Fer-1相当。Nissl染色显示GAS可减轻海马CA3区神经元损伤，表现为细胞形态规则、尼氏体染色均匀。

GAS缓解氧化应激和铁死亡

生化检测显示GAS能降低血清MDA水平，提高SOD和GSH活性。透射电镜观察到GAS治疗组线粒体形态明显改善，皱缩和嵴减少现象减轻。Western blot分析证实GAS可上调GPX4、FTH1等抗铁死亡蛋白，同时下调ACSL4、NCOA4等促铁死亡蛋白表达。

Nrf2通路的关键作用

在HT-22细胞实验中，Nrf2抑制剂ML385可逆转GAS的保护作用。GAS能显著增加Nrf2表达，并调控其下游靶基因SLC7A11和GPX4的表达，这为阐明其作用机制提供了直接证据。

研究意义与展望

该研究首次揭示GAS通过Nrf2通路抑制海马神经元铁死亡来改善睡眠剥夺引起的认知障碍。这不仅为理解睡眠剥夺的神经损伤机制提供了新视角，也为开发以铁死亡为靶点的神经保护药物提供了理论依据。值得注意的是，GAS作为传统中药天麻的活性成分，其多靶点作用特点可能比单一靶点药物更具治疗优势。未来研究可进一步探索GAS在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的应用潜力。

研究方法上，团队采用C57BL/6小鼠建立多平台水环境睡眠剥夺模型，通过Morris水迷宫评估空间记忆；采用透射电镜观察线粒体超微结构；使用Western blot检测Nrf2、GPX4等蛋白表达；并通过erastin诱导HT-22细胞铁死亡模型进行机制验证。这些技术的综合应用为研究结论提供了多层次证据。

这项由Yin Cao和Xuanxuan Huang作为共同第一作者的研究，不仅证实了传统中药活性成分的现代科学价值，也为睡眠障碍相关认知损伤的干预策略提供了新思路。研究涉及的铁死亡调控机制，可能成为未来神经保护药物开发的重要方向。