IL-33/ST2轴调控小胶质细胞吞噬功能在重复轻度脑外伤后认知障碍中的作用及治疗潜力

天津医科大学总医院团队针对重复轻度脑外伤(rmTBI)导致的神经退行性病变，揭示了星形胶质细胞分泌的IL-33通过ST2受体调控小胶质细胞吞噬功能的关键机制。研究发现IL-33缺失会加剧Aβ和tau蛋白沉积，而鼻内给予IL-33可改善认知功能，为rmTBI治疗提供了新靶点。

　　

研究背景

在全球范围内，每年有超过5000万人遭受脑外伤(TBI)，其中重复轻度脑外伤(rmTBI)因其与慢性创伤性脑病(CTE)的密切关联而备受关注。这种被称为"运动员痴呆"的神经退行性疾病，以异常蛋白沉积和持续神经炎症为特征，却缺乏早期诊断标志物和有效治疗手段。有趣的是，研究人员在rmTBI患者血清中发现白细胞介素-33(IL-33)水平异常升高，这个属于IL-1家族的细胞因子究竟在神经退行性病变中扮演什么角色？这成为解开rmTBI病理机制的关键线索。

天津医科大学总医院老年医学科的研究团队通过系统的动物实验和细胞研究，首次阐明了IL-33/ST2信号轴在rmTBI后认知功能障碍中的调控机制。研究发现发表于《Military Medical Research》的这项成果，不仅揭示了星形胶质细胞-小胶质细胞对话的新机制，更为临床干预提供了潜在治疗靶点。

关键技术方法

研究采用多学科交叉方法：1)建立rmTBI小鼠模型进行行为学评估(Y迷宫和Barnes迷宫)；2)免疫荧光共定位确定IL-33和ST2的细胞分布；3)转录组测序分析差异表达基因；4)BV2小胶质细胞系和HT22神经元共培养体系；5)小动物PET/CT进行tau蛋白成像；6)临床样本分析来自6例rmTBI患者的血液外泌体。

研究结果

IL-33在rmTBI后的动态变化

研究发现rmTBI患者血液和外泌体中IL-33水平显著升高，小鼠模型显示脑内IL-33呈现先升高后降低的动态变化。免疫荧光证实星形胶质细胞是中枢神经系统IL-33的主要来源，而ST2受体主要表达于小胶质细胞。

IL-33缺失加剧认知缺陷

IL-33基因敲除小鼠在rmTBI后表现出更严重的空间记忆障碍，Y迷宫正确交替率显著降低。Western blot显示APP和磷酸化tau蛋白(p-tau)水平异常升高，小动物PET/CT证实海马区tau沉积增加。促炎因子IL-6、IL-1β水平升高而抗炎因子IL-10降低。

IL-33调控小胶质细胞吞噬功能

转录组分析发现吞噬相关通路显著富集。IL-33缺失导致小胶质细胞突起变短、分支减少，CD68⁺溶酶体数量降低，APP清除能力下降。体外实验显示ST2敲减的BV2细胞对FITC标记Aβ的摄取减少，脂滴(LDs)积累增加。

IL-33治疗的神经保护作用

50 ng/mL IL-33处理可恢复BV2细胞的吞噬功能。条件培养基实验证实IL-33/ST2信号激活能减少HT22神经元凋亡和轴突损伤。更重要的是，rmTBI后鼻内给予IL-33显著改善了小鼠的认知功能。

结论与意义

该研究首次阐明rmTBI后脑内IL-33减少通过损害小胶质细胞吞噬功能导致认知障碍的分子机制。星形胶质细胞来源的IL-33通过ST2受体激活小胶质细胞，促进Aβ清除并减轻神经元损伤。研究不仅为理解神经退行性疾病的发病机制提供了新视角，更开创性地提出鼻内IL-33给药的干预策略，具有重要的临床转化价值。