Calanquinone A通过STAT3/c-Myc-MMP9信号轴抑制胶质瘤进展的机制研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗困境，首次揭示传统药用兰科植物阿里山虾脊兰提取物Calanquinone A通过靶向STAT3磷酸化(Tyr705)，抑制c-Myc和MMP9表达，从而显著抑制GBM细胞增殖、迁移及体内成瘤。该发现为开发天然STAT3靶向药物提供了新策略，论文发表于《Discover Oncology》。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，五年生存率不足10%，现有治疗手段面临化疗耐药和肿瘤复发的双重挑战。STAT3作为GBM关键致癌因子，其持续激活可促进肿瘤细胞存活、增殖和侵袭，但天然STAT3抑制剂的开发仍存空白。中国医科大学神经科学与脑疾病中心的研究团队从传统药用植物阿里山虾脊兰(Calanthe arisanensis)中提取醌类化合物Calanquinone A，系统揭示了其通过STAT3/c-Myc-MMP9信号轴抑制GBM进展的分子机制，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究采用CCK-8、集落形成等实验评估细胞活力，Transwell和划痕实验分析迁移能力，结合分子对接和异种移植模型，关键发现：1) 1-2.5μM Calanquinone A可抑制U87MG细胞系和患者来源原代GBM细胞(Pt#3)增殖；2) 通过抑制STAT3 Tyr705磷酸化，下调c-Myc(调控增殖)和MMP9(促进迁移)表达；3) STAT3过表达可逆转上述效应；4) 动物实验证实10 mg/kg剂量可显著减小肿瘤体积(结合能量-6.4 kcal/mol)。

3.1 抑制GBM细胞增殖

Calanquinone A处理24小时即显著降低细胞活力(CCK-8检测P<0.0001)，长期培养(14天)使集落形成减少90%。机制研究表明，该化合物通过抑制STAT3磷酸化，导致其下游靶点c-Myc蛋白表达量呈剂量依赖性下降(P<0.01)。

3.2 抑制细胞迁移

划痕实验显示18小时处理使伤口闭合率降低60%(P<0.01)，F-actin染色证实其可减少板状伪足形成。分子水平上，Calanquinone A显著上调上皮标志物E-cadherin(2.5倍,P<0.05)，同时使MMP9表达降低70%(P<0.001)，但对MMP2无影响。

3.5 STAT3特异性抑制

Western blot证实该化合物选择性抑制STAT3而非NF-κB p65的磷酸化。STAT3过表达实验逆转了其对迁移和增殖的抑制(P<0.001)，确认STAT3/c-Myc-MMP9是核心作用通路。

3.7 体内抗肿瘤效应

在G261细胞异种移植模型中，10 mg/kg剂量治疗4周使肿瘤体积缩小50%(P<0.05)，且未引起体重变化。分子对接揭示Calanquinone A与STAT3蛋白(PDB ID:6NUQ)存在4个结合位点。

这项研究首次阐明Calanquinone A作为天然STAT3抑制剂的抗GBM机制：通过直接结合STAT3，阻断其Y705位点磷酸化，进而下调c-Myc(调控细胞周期)和MMP9(参与ECM降解)的表达，最终抑制肿瘤增殖迁移。相较于合成STAT3抑制剂，该天然化合物具有血脑屏障穿透性(MW 314.29 Da)和传统用药安全性基础，为GBM靶向治疗提供了新选择。未来需进一步验证其对肿瘤干细胞自我更新能力的影响，以及与其他靶向药物的协同效应。