综述：环境毒素诱导的表观转录组改变：RNA修饰与疾病的启示

这篇综述系统阐述了环境毒素（如重金属、空气污染物、农药等）如何通过干扰RNA修饰（如m6A、m5C、Ψ等）调控基因表达，进而引发癌症、神经退行性疾病等病理过程。文章重点探讨了修饰酶（writers/erasers/readers）的分子机制，并展望了高通量测序和CRISPR技术在其检测与治疗中的应用潜力，为环境健康监测和精准医疗提供了新视角。

　　

引言

表观转录组学作为基因调控的新兴领域，聚焦RNA化学修饰对基因表达的调控作用。目前已知170余种RNA修饰中，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）、5-甲基胞嘧啶（m⁵C）和假尿苷（Ψ）通过影响RNA稳定性、剪接和翻译，成为环境毒素作用的关键靶点。

核心RNA修饰及其环境扰动

m⁶A修饰

作为真核生物mRNA最丰富的内部修饰，m⁶A由METTL3/METTL14复合物催化，可被FTO/ALKBH5去甲基化。砷暴露会抑制METTL3，导致肿瘤抑制因子mRNA降解；而镉通过诱导m⁶A过度甲基化促进肺癌进展。烟草中的苯并[a]芘则通过氧化应激破坏YTHDF2介导的mRNA代谢。

m⁵C修饰

NSUN家族介导的tRNA m⁵C甲基化对翻译保真度至关重要。有机磷农药会抑制NSUN2活性，引发线粒体功能障碍；而邻苯二甲酸盐通过干扰lncRNA MALAT1的m⁵C修饰，导致表观遗传沉默。

假尿苷（Ψ）修饰

DKC1催化的Ψ修饰维持rRNA结构完整性。烟草特异性亚硝胺（NNK）会抑制PUS1表达，引发核糖体生物发生缺陷，与骨髓增生异常综合征密切相关。

技术突破与生物标志物开发

纳米孔测序和质谱技术实现了单碱基分辨率修饰检测。例如，PM_2.5暴露者肺泡灌洗液中m⁶A水平降低，可作为早期肺损伤标志物；而BPA诱导的胰岛β细胞m¹A缺失与2型糖尿病风险显著相关。

疾病关联与治疗前景

在神经退行性疾病中，铅暴露导致突触m⁶A异常与认知缺陷相关；而CRISPR-dCas13系统可通过定向编辑ALKBH5恢复甲基化平衡。小分子抑制剂如STM2457（靶向METTL3）已在白血病模型中显示疗效。

挑战与展望

当前面临修饰动态性带来的检测标准化难题。未来需结合单细胞表观转录组学和人工智能，推动RNA修饰从基础研究向环境医学应用的转化。