综述：AgRP神经元作为代谢、感觉和环境线索整合者在能量稳态调控中的新兴作用

这篇综述深入探讨了下丘脑AgRP神经元在能量稳态调控中的核心作用，系统阐述了其作为代谢传感器整合循环激素（如瘦素、ghrelin）、营养信号和感官线索的分子机制（涉及NPY/GABA/MC4R通路），并揭示了其在摄食动机、糖脂代谢、奖励行为及神经性厌食症（AN）等病理过程中的双向调控潜力。

　　

AgRP神经元：能量平衡的智能指挥官

引言

在哺乳动物复杂的能量调控网络中，位于下丘脑弓状核（Arc）的Agouti相关肽（AgRP）神经元扮演着"代谢处理器"的角色。这些神经元通过独特的解剖学定位——毗邻血脑屏障的薄弱区域（如正中隆起ME），能够直接感知血液中的能量状态信号，同时整合来自环境的感官线索，形成动态的能量收支决策系统。

摄食行为的双相调控

AgRP神经元通过"推拉式"神经递质组合精确控制摄食：

• 快速响应：通过释放γ-氨基丁酸（GABA）直接抑制厌食性POMC神经元，同时通过神经肽Y（NPY）激活PVN中的Y1/Y5受体

• 持续驱动：分泌的AgRP肽作为黑皮质素受体（MC4R）的内源性拮抗剂，阻断α-MSH的厌食信号

  最新研究揭示，AgRP与POMC神经元通过PVN^Npy1r→NTS^Th+通路协同调控摄食，挑战了传统的"阴阳平衡"理论

代谢编程的多维控制

这些神经元如同"代谢遥控器"，通过以下途径重塑能量分配：

1. 底物偏好：激活后提高呼吸交换率（RER），促进碳水化合物利用并抑制脂肪氧化

2. 胰岛素抵抗：NPY依赖性地抑制肩胛间棕色脂肪（iBAT）的葡萄糖摄取

3. 体温调节：通过mTORC1信号通路动态调控适应性产热

   在肥胖模型中，高脂饮食会导致AgRP神经元对食物线索的反应性钝化，形成"代谢记忆"效应

环境线索的神经解码

AgRP神经元具备惊人的环境感知能力：

• 感官预测：食物气味/视觉线索能在秒级时间尺度抑制神经元活动

• 学习关联：单次接触即可建立营养价值-感官线索关联（如高脂食物强化抑制效应）

• 空间导航：通过PVT→InsCx通路增强饥饿状态下的食物线索处理

  研究显示，封闭环路刺激阻断AgRP神经元瞬时抑制会延迟饱腹感，证实其对摄食行为的"秒表式"调控

跨系统调控的生物学意义

这些神经元的调控范围远超能量平衡：

• 骨代谢：通过PDK1-FoxO1-GHRH/GH/IGF-1轴影响骨形成

• 生殖权衡：抑制kisspeptin神经元降低饥饿期的交配动机

• 生存决策：通过MeA→pBNST环路抑制防御行为，优先保障觅食

  在活动性厌食症（ABA）模型中，AgRP神经元激活既是强迫运动的驱动因素，又是防止能量耗竭的生存保障

转化医学前景

AgRP神经元的可塑性为代谢疾病提供新视角：

• 肥胖治疗：靶向NPY/Y1R信号可改善饮食诱导的胰岛素抵抗

• 厌食症干预：中枢AgRP输注能缓解ABA模型的高活动性症状

• 神经调控：光遗传学研究表明，特定投射通路（如PVT）的精准调控可能避免全身代谢副作用

随着单细胞测序和神经环路追踪技术的发展，AgRP神经元研究正从简单的"饥饿神经元"概念，迈向对脑体对话机制的全局理解。这种多系统整合特性，使其成为代谢-行为-环境互作的理想研究模型，为神经代谢疾病的精准干预提供全新靶点。