综述：靶向肿瘤相关巨噬细胞以克服肝细胞癌中免疫检查点抑制剂的耐药性

这篇综述深入探讨了肝细胞癌(HCC)免疫治疗中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)介导的免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药机制。文章系统总结了TAMs通过M2极化、代谢重编程和免疫抑制性细胞因子分泌等途径塑造肿瘤微环境(TME)，并提出靶向CSF-1R、TREM2、CCL2/CCR2等关键通路可逆转免疫抑制，为联合治疗策略提供新思路。

　　

肝细胞癌免疫治疗的挑战与机遇

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的75-85%，其高死亡率与晚期诊断和有限治疗选择密切相关。尽管PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点疗法改变了晚期HCC治疗格局，但客观缓解率仅15-23%，凸显破解耐药机制的紧迫性。

TAMs：免疫抑制微环境的建筑师

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)构成HCC微环境的关键免疫组分，主要呈现促肿瘤的M2表型。单细胞测序揭示，SPP1⁺APOC1⁺ TAMs通过与癌症相关成纤维细胞(CAFs)的ITGB1-SPP1互作形成免疫排斥区。缺氧诱导的TREM1⁺ TAMs通过ERK/NF-κB通路分泌CCL20招募调节性T细胞(Tregs)，建立"免疫屏障"。

耐药机制的多维解码

受体互作层面：TREM2通过抑制抗原提呈促进CD8⁺ T细胞耗竭，而MARCO⁺ TAMs通过抑制STING-IFNβ通路削弱免疫监视。

代谢干预层面：SRSF10介导的糖酵解-组蛋白乳酸化(H3K18la)正反馈环促进M2极化，WWOX缺失通过SCD5依赖的油酸合成抑制T细胞功能。

转录调控层面：PKCα/ZFP64/CSF1轴驱动CSF1转录，MYC过表达通过降低MHC-I表达诱导免疫逃逸。

靶向策略的突破进展

临床前研究显示：

• 双特异性抗体BisCCL2/5i可同时中和CCL2/CCL5，将TAMs重编程为抗肿瘤M1表型

• 纳米载体共递送CSF-1R抑制剂与IL-12可显著提升T细胞浸润

• 靶向RNase1/ALK轴联合PD-1阻断使客观缓解率提升3倍

临床转化困境与出路

尽管PLX3397(CSF-1R抑制剂)在动物模型中显示疗效，但II期临床试验中卡比拉珠单抗联合纳武利尤单抗未达预期。新证据表明，联合CD40激动剂或立体定向放疗可克服补偿性免疫抑制。液体活检技术如循环肿瘤DNA(ctDNA)中CTNNB1突变检测，为患者分层提供分子依据。

未来发展方向

单细胞多组学技术将深化对TAM异质性的认知，而微环境响应型纳米载体可实现时空特异性药物递送。靶向TAMs与ICIs、抗血管生成药物的三联策略，有望突破当前HCC免疫治疗瓶颈。