抗CGRP单克隆抗体预处理可减轻小鼠轻度创伤性脑损伤诱导的触觉过敏

本研究针对创伤后头痛(PTH)这一临床难题，探索了抗降钙素基因相关肽(CGRP)单克隆抗体(mAb)在轻度创伤性脑损伤(mTBI)模型中的治疗潜力。研究人员通过建立重复性闭合性颅脑损伤小鼠模型，发现早期给予抗CGRP mAb虽不能完全预防急性触觉过敏，但能显著抑制亚阈值触发因子诱导的持续性超敏反应。该研究为CGRP靶向治疗在创伤性脑损伤相关疼痛中的应用提供了重要实验依据，发表于《The Journal of Headache and Pain》。

　　

在军事人员、运动员等高风险人群中，轻度创伤性脑损伤(mTBI)及其引发的创伤后头痛(PTH)已成为重大公共卫生问题。这类头痛症状与偏头痛高度相似，约75%的mTBI患者会发展为慢性PTH，但目前尚无特异性治疗药物。更棘手的是，临床研究发现CGRP(降钙素基因相关肽)靶向药物的疗效存在矛盾结果——部分患者症状显著改善，而另一些则与安慰剂无异。这种治疗响应的异质性可能与损伤机制差异有关，但具体机制亟待阐明。

爱荷华大学(University of Iowa)的研究团队独辟蹊径，选择从动物模型入手破解这一难题。他们利用闭合性颅脑撞击装置建立重复性mTBI小鼠模型，系统评估了抗CGRP单克隆抗体在不同给药时机下的治疗效果。令人振奋的是，这项发表于《The Journal of Headache and Pain》的研究揭示：虽然抗CGRP mAb不能完全阻断急性期症状，但在损伤前或后立即给药均可显著缓解持续性触觉过敏；更关键的是，在损伤后慢性期给药能完全阻断CGRP和一氧化氮供体SNP触发的超敏反应。

研究采用三项核心技术：1) 标准化重复性闭合颅脑损伤模型——通过80cm高处坠落30g金属撞击物产生0.294N冲击力；2) 动态触觉评估系统——使用0.008-1g von Frey纤维丝定量检测眶周和足底50%机械阈值；3) 多时间点干预方案——分别在损伤前24小时、损伤后即刻及慢性期(第28-80天)给予抗CGRP mAb ALD405。

【急性期反应特征】

通过三次连续闭合颅脑撞击建立mTBI模型后，小鼠首先表现出典型的急性触觉过敏：眶周区域敏感性在损伤后第1天达峰，持续约7天。值得注意的是，损伤前24小时给予抗CGRP mAb仅在第1天产生微弱保护作用(p<0.05)，而损伤后立即给药则在第3天显示出更明显的阈值恢复(p<0.05)。这些数据暗示CGRP在急性期可能仅起部分调控作用。

【持续性敏感机制】

进入慢性期(第28-80天)后，模型小鼠表现出独特的"双重敏感"特征：基础触觉阈值恢复正常，但对亚阈值剂量(0.01 mg/kg)的CGRP和SNP(0.25 mg/kg)产生强烈反应。这种敏化现象与临床观察高度吻合——mTBI患者对CGRP输注的敏感性显著增高。抗CGRP mAb在此阶段展现出惊人效果：慢性期给药完全阻断了CGRP和SNP诱导的超敏反应(第14天p<0.0001；第15天p<0.01)，且女性小鼠似乎获益更明显。

【关键机制发现】

研究揭示了CGRP-NO(一氧化氮)信号轴的级联放大效应：1) SNP通过NO-CGRP正反馈环路加剧痛觉敏感；2) 抗CGRP mAb能同时阻断这两种触发因子，证实了该通路在PTH中的核心地位。更引人深思的是，单次mAb注射即可产生持续80天的保护作用，这为临床用药间隔提供了重要参考。

这项研究首次系统阐明了抗CGRP mAb在mTBI不同阶段的差异化疗效：对急性损伤的有限保护作用提示需要联合其他靶点干预，而对触发因子的完全阻断则彰显了其在预防PTH发作中的独特价值。特别值得注意的是，研究者采用的"亚阈值触发"范式巧妙模拟了临床PTH患者的敏感状态，为转化医学研究树立了新标杆。这些发现不仅为理解TBI后疼痛机制提供了新视角，更指导临床优化CGRP靶向药物的使用时机——在创伤后慢性期预防性给药可能获得最佳收益。未来研究可进一步探索重复给药方案及与其他靶向药物的联合策略，为mTBI患者带来更全面的保护。