雌二醇通过抑制自噬稳定Morc2a蛋白挽救雄性小鼠CMT2Z型疾病的羟基自由基介导神经病变

本研究针对Charcot-Marie-Tooth 2Z型(CMT2Z)这一由MORC2基因单倍剂量不足导致的遗传性轴突神经病变，发现雌二醇(Estradiol)能通过抑制自噬途径稳定突变型Morc2a蛋白，显著改善羟基自由基(HO●)介导的线粒体聚集和细胞凋亡。韩国首尔国立大学团队在《Acta Neuropathologica》发表的研究证实，皮下植入雌二醇缓释剂可使症状模型小鼠的股四头肌和坐骨神经功能恢复，为这种尚无有效疗法的罕见病提供了FDA已批准药物的快速转化方案。

　　

在神经科学领域，Charcot-Marie-Tooth病(CMT)作为最常见的遗传性周围神经病变，其2Z亚型(CMT2Z)因MICRORCHIDIA CW型锌指蛋白2(MORC2)基因突变导致进行性肌肉萎缩和感觉丧失。这种疾病目前仅能通过物理疗法和矫形手术缓解症状，而高达300万美元单次治疗费用的基因疗法对多数患者遥不可及。更棘手的是，CMT2Z患者存在显著的性别差异——男性患者往往表现出更严重的临床症状，这个现象暗示着雌性体内可能存在天然的保护机制。

首尔国立大学国际农业技术研究生院的研究团队从这一临床现象出发，在携带Morc2a p.S87L突变的小鼠模型中发现：雌二醇(E2)能显著改善雄性突变小鼠的肌肉功能。通过系列实验证实，雌二醇通过非经典雌激素受体途径稳定突变的Morc2a蛋白，将蛋白水平恢复至野生型85%以上。这种稳定作用源于对自噬流的抑制，而非促进转录表达，这与传统雌激素受体(ERα/ERβ/Gper1)介导的调控机制截然不同。

研究采用多组关键技术方法：通过HiBiT荧光素酶报告系统定量蛋白稳定性；建立FeSO₄-H₂O₂诱导的羟基自由基细胞模型；使用诱导多能干细胞(iPSC)技术从CMT2Z患者成纤维细胞分化运动神经元；对20月龄小鼠实施90天缓释雌二醇皮下植入；结合神经传导速度(NCV)分析和电子显微镜评估坐骨神经再生情况。

在"Estradiol restored Morc2a p.S87L stability"部分，研究发现雌二醇处理使突变型Morc2a蛋白半衰期延长，ATP酶活性恢复至正常水平，同时羟基自由基浓度下降47%。特别值得注意的是，选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬也表现出类似效果，这为规避雌激素副作用提供了替代方案。

"Morc2a功能恢复"章节揭示，即使通过siRNA分别沉默三种雌激素受体，雌二醇仍能维持约25%的治疗效果。在人类MORC2 p.R252W变异成纤维细胞中，100nM雌二醇处理即可使线粒体聚集减少62%，证实该机制在跨物种间的保守性。

关于"线粒体修复"的发现尤为关键：雌二醇处理使5月龄突变小鼠小脑浦肯野细胞的细胞色素c释放减少81%，同时股四头肌中8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)氧化损伤标志物水平恢复正常。电镜分析显示，雌二醇治疗组的坐骨神经有髓纤维数量增加2.3倍，直径分布曲线与野生型重叠。

这项研究的重要意义在于：首次阐明雌二醇通过非经典途径稳定Morc2a蛋白的分子机制；证实FDA已批准的激素药物可逆转而非仅延缓CMT2Z神经病变；为性别差异性神经疾病提供新的治疗范式。研究同时提出精准医疗方案——通过检测靶组织残留MORC2表达量来预测激素治疗效果，对完全丧失表达的病例则建议结合AAV基因治疗。这些发现不仅适用于CMT2Z，也为其他羟基自由基介导的神经退行性疾病提供了新的干预思路。