抵抗素/TLR4/miR-155-5p轴：揭示高脂饮食诱导下丘脑神经炎症的新机制

本研究针对高脂饮食（HFD）诱导的下丘脑神经炎症机制展开探索，首次揭示了抵抗素（Resistin）通过TLR4/NF-κB/JNK/p38 MAPK信号通路上调miR-155-5p的表达，进而抑制Quaking等靶基因，导致小胶质细胞功能紊乱和葡萄糖代谢异常。研究人员采用HITS-CLIP技术鉴定miR-155-5p靶点，并通过下丘脑特异性敲除实验证实该轴在代谢紊乱中的关键作用，为肥胖相关神经炎症提供了新的治疗靶点。

　　

当高热量的美食变成健康的"隐形杀手"

现代饮食中高脂食物的泛滥已成为全球代谢性疾病流行的推手。科学家们早已发现，长期摄入高脂饮食（HFD）不仅会导致肥胖，更会引发下丘脑——这个掌控食欲和能量平衡的"指挥中心"——发生神秘的神经炎症。这种炎症不同于感染引发的急性反应，而是一种慢性、低度的"闷烧"状态，被认为是代谢紊乱的早期推手。然而，这种炎症是如何被"点燃"的？其背后的分子机制一直是个未解之谜。

巴黎-萨克雷大学神经科学研究所（Paris-Saclay Institute of Neurosciences）的Marianne Prévost团队在《Journal of Neuroinflammation》上发表的研究，揭开了这一过程的神秘面纱。研究人员发现，脂肪组织分泌的抵抗素（Resistin）这个"代谢信使"竟能穿越血脑屏障，在下丘脑掀起一场分子风暴。

关键技术方法

研究团队构建了高脂饮食喂养的小鼠模型，采用脑室注射（ICV）技术精准递送抵抗素；通过原位杂交（ISH）和miRNAscope定位miR-155-5p表达；利用SIM-A9小胶质细胞系进行体外机制研究；采用高通量测序技术HITS-CLIP鉴定miR-155-5p靶基因；最后通过AAV8-Cre介导的下丘脑特异性基因敲除验证功能。

HFD诱导下丘脑炎症和抵抗素表达

研究发现，8周高脂饮食喂养显著增加了小鼠下丘脑区域小胶质细胞标志物IBA1的表达，同时伴随促炎因子IL-1β、TNF-α和TLR4 mRNA水平升高。值得注意的是，研究人员首次通过免疫组化证实HFD能特异性增加下丘脑弓状核（ARC）和脑室周围伸展细胞（tanycytes）中的抵抗素表达。

抵抗素/TLR4/miR-155-5p轴的发现

通过miRnome分析，研究人员发现脑室注射抵抗素可诱导7种miRNA上调，其中miR-155-5p的升高最为显著（6倍），且完全依赖TLR4受体。类似地，3天HFD喂养即可使下丘脑miR-155-5p水平增加4倍。在SIM-A9小胶质细胞中，抵抗素和棕榈酸（palmitate）均能上调miR-155-5p，但机制不同：抵抗素通过TLR4发挥作用，而棕榈酸则通过TLR4非依赖途径。

信号通路解析

通过特异性抑制剂实验，研究团队绘制出精确的分子路线图：抵抗素先激活TLR4，随后通过三条平行通路——NF-κB、JNK和p38 MAPK——共同促进miR-155-5p转录。有趣的是，虽然AP-1、Akt和MAPKK通路也参与炎症因子产生，但它们并不调控miR-155-5p，揭示了信号通路的"分工协作"。

miR-155-5p靶基因鉴定与功能验证

HITS-CLIP技术鉴定出19个小胶质细胞靶基因和多个下丘脑靶基因。其中Quaking（Qk）、Elmo1、Trim44和AntxR2在两类样本中均被捕获。这些靶点主要参与吞噬、内吞和细胞骨架重组等小胶质细胞关键功能。Western blot证实miR-155-5p模拟物可显著抑制这些蛋白表达。

动物模型验证

在下丘脑特异性敲除miR-155-5p的小鼠中，研究人员观察到显著改善的葡萄糖耐量，同时小胶质细胞内Qk蛋白表达恢复。这一发现直接将miR-155-5p的调控作用与代谢表型联系起来。

开辟代谢疾病治疗新视角

这项研究首次勾勒出"HFD→下丘脑抵抗素↑→TLR4激活→miR-155-5p↑→靶基因抑制→小胶质细胞功能障碍→代谢紊乱"的完整链条。特别值得注意的是，该团队发现仅3天HFD喂养即可激活这一通路，远早于外周代谢异常的出现，提示下丘脑神经炎症可能是代谢疾病的"始动因素"而非"后果"。

研究揭示的miR-155-5p靶基因为精准干预提供了可能。例如，Qk蛋白作为RNA结合蛋白，其下调可能影响小胶质细胞的mRNA剪接和稳态；而Elmo1作为细胞迁移的关键调控因子，其抑制可能阻碍小胶质细胞的正常巡逻功能。这些发现不仅为理解"饮食-脑-代谢"对话提供了新框架，更为开发针对中枢神经炎症的代谢疾病疗法指明了方向。