伊伐布雷定通过ATF6-FBXO24轴介导RAD51降解增强PARP抑制剂在非gBRCA突变三阴性乳腺癌中的疗效

本研究针对PARP抑制剂(PARPi)在非gBRCA突变(non-gBRCAm)三阴性乳腺癌(TNBC)疗效受限的临床难题，发现FDA批准的心脏药物伊伐布雷定(IVA)可通过诱导内质网(ER)应激激活ATF6-FBXO24通路，促进RAD51蛋白降解从而诱导"BRCAness"状态。该研究通过体外实验、患者来源异种移植(PDTX)模型证实IVA与奥拉帕尼(OLA)联用可显著抑制肿瘤生长，为扩大PARPi适应症提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为最具侵袭性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%。这类肿瘤因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，治疗选择极为有限。尽管PARP抑制剂(PARPi)在BRCA突变患者中展现出显著疗效，但对于占多数的非胚系BRCA突变(non-gBRCAm)患者，由于完整的同源重组修复(HR)功能，PARPi单药效果欠佳。如何通过诱导"BRCAness"状态来扩大PARPi的受益人群，成为亟待解决的临床难题。

香港大学李嘉诚医学院病理学系的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表重要研究成果。研究人员通过创新的EGFP-RAD51报告系统筛选发现，抗心绞痛药物伊伐布雷定(IVA)能特异性降低RAD51蛋白水平。机制研究表明，IVA通过激活内质网应激反应关键转录因子ATF6，上调E3泛素连接酶FBXO24的表达，促进RAD51经泛素-蛋白酶体途径降解，从而人为制造HR缺陷状态。这种药物诱导的"BRCAness"使PARPi奥拉帕尼(OLA)对non-gBRCAm TNBC产生显著合成致死效应。研究在细胞系、异种移植模型和患者来源肿瘤(PDTX)三个层面验证了该组合的协同抗肿瘤作用，且未观察到明显毒性，为临床转化奠定基础。

研究主要采用EGFP-RAD51报告系统进行药物筛选，通过彗星实验(Comet assay)和DR-GFP/EJ5-GFP报告系统评估DNA损伤修复效率，利用染色质免疫共沉淀(ChIP)和免疫共沉淀(CoIP)解析ATF6-FBXO24-RAD51调控轴，并采用临床级药物Coralan(IVA)和Lynparza(OLA)在PDTX模型中进行疗效验证。

IVA降低乳腺癌细胞中RAD51表达

通过构建EGFP-RAD51报告系统，研究人员筛选出IVA是唯一能显著降低RAD51蛋白而不影响细胞活性的化合物。实时监测显示IVA加速RAD51-EGFP蛋白降解，这种效应仅存在于高表达HCN2/HCN3通道的乳腺癌细胞中。

IVA与PARPi产生协同效应

在五种乳腺癌细胞系中，0.1μM IVA使OLA的IC₅₀值降低7-22倍，ZIP协同评分最高达22.09。过表达RAD51可逆转这种协同效应，证实RAD51下调是协同作用的关键。

ER应激介导RAD51降解

IVA通过诱导ER应激激活ATF6，后者结合FBXO24启动子区域(-793至-633)增强其转录。FBXO24与RAD51相互作用，促进K48连接的多聚泛素化修饰，导致RAD51经蛋白酶体降解。

体内验证协同抗肿瘤作用

在MDA-MB-231、MDA-MB-453异种移植模型和两例non-gBRCAm的PDTX中，2mg/kg Coralan与124mg/kg Lynparza联用使肿瘤体积显著缩小，伴随FBXO24上调和RAD51/p-ATM水平变化，且无显著毒性。

该研究首次揭示ATF6-FBXO24-RAD51调控轴，为诱导"BRCAness"提供新靶点。临床级IVA(商品名Coralan)与OLA联用的方案具有立即转化潜力，有望使约50%的non-gBRCAm TNBC患者受益。研究还提示HCN2/HCN3表达可作为预测IVA疗效的生物标志物，为精准医疗提供依据。这种老药新用的策略不仅解决了PARPi适应症受限的难题，也为其他HR相关肿瘤的治疗开辟新思路。