植物乳杆菌YC17通过肠道菌群-色氨酸代谢-AhR通路缓解棉酚诱导的尼罗罗非鱼肝脏脂毒性

本研究针对游离脂肪酸(FFAs)诱导的肝脏脂毒性这一关键科学问题，通过建立棉酚诱导的尼罗罗非鱼(Oreochromis niloticus)脂肪肝模型，揭示了植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)YC17通过调节肠道菌群富集色氨酸代谢产物(IPA/IAA)，激活肝脏AhR受体促进P53泛素化降解，从而增强FFAs酯化过程的作用机制。该研究为益生菌干预脂毒性肝损伤提供了新的理论依据和治疗靶点，发表于《Microbiome》杂志。

　　

在动物养殖和人类健康领域，游离脂肪酸(FFAs)过度积累导致的肝脏脂毒性是引发代谢性疾病的关键因素。棉酚作为棉籽中的天然化合物，虽具药用价值但会干扰脂质代谢，导致肝脏FFAs异常堆积和脂毒性损伤。传统研究多关注甘油三酯(TG)沉积的危害，而近年发现FFAs的细胞毒性才是肝损伤的主因。如何安全有效地促进FFAs酯化、缓解脂毒性，成为当前研究的难点和热点。

华东师范大学生命科学学院的研究团队以尼罗罗非鱼为模型，创新性地探索了益生菌干预FFAs代谢的新机制。研究发现植物乳杆菌YC17能显著改善棉酚诱导的肝脏损伤，相关成果发表在《Microbiome》期刊。该研究通过多组学联用技术，首次揭示了肠道菌群衍生的色氨酸代谢物通过AhR-P53-GPATs信号轴调控肝脏脂质代谢的全新通路。

研究采用的主要技术方法包括：建立棉酚诱导的尼罗罗非鱼脂肪肝模型；16S rRNA测序分析肠道菌群组成；LC-MS非靶向代谢组学检测血清代谢物；RNA-seq转录组分析肝脏基因表达；原代肝细胞培养结合siRNA干扰验证关键靶点；免疫共沉淀技术检测P53泛素化水平。

L. plantarum YC17 attenuates lipid metabolism disorder and liver injury

研究发现棉酚处理组肝脏FFAs含量显著升高，伴随AST/ALT比值上升等肝损伤标志。添加YC17后，肝脏FFAs水平降低38.5%，TG含量恢复近正常水平。关键酯化酶GPATs家族基因(gpat1-4)表达显著上调，证实YC17通过促进FFAs酯化为TG缓解脂毒性。

L. plantarum YC17 supplementation changes gut intestinal microbiota composition

肠道菌群分析显示YC17处理显著增加乳酸杆菌(Lactobacillus)、梭菌(Clostridium)和鲸杆菌(Cetobacterium)丰度。这些菌株与色氨酸代谢密切相关，为后续代谢物变化提供菌群基础。

Tryptophan metabolites increased in the serum of L. plantarum YC17 supplemented group

代谢组学发现YC17组血清吲哚-3-丙酸(IPA)和吲哚-3-乙酸(IAA)含量分别提高2.1倍和1.8倍。这些AhR配体被证实可通过门静脉循环作用于肝脏。

L. plantarum YC17 inhibits the expression of P53 in the liver and activates ahr

转录组分析揭示p53信号通路是YC17调控的核心通路。Western blot显示YC17使P53蛋白水平降低62%，同时AhR表达量增加3.4倍，提示微生物代谢物可能通过AhR调控P53。

Indole-3-propionic acid enhances FFAs esterification via the Ahr

体外实验证实IPA以剂量依赖方式促进肝细胞TG积累，200μM IPA使gpat1表达提高4.2倍。使用AhR抑制剂BAY-218可完全阻断IPA效应，证实AhR是必需介质。

Ahr induces ubiquitination of P53 to induce esterification

免疫共沉淀显示YC17处理使P53泛素化水平提高2.8倍。siRNA敲低P53可模拟IPA效应，直接证实P53抑制GPATs表达的调控关系。

该研究首次系统阐释了植物乳杆菌YC17通过"肠道菌群-色氨酸代谢物-AhR-P53-GPATs"轴缓解肝脏脂毒性的分子机制。创新性发现包括：微生物代谢物IPA/IAA作为AhR天然配体激活肝脏信号；AhR通过泛素化降解P53解除其对酯化酶的抑制；Cetobacterium等鱼类肠道菌在色氨酸代谢中的特殊作用。这些发现不仅为水产养殖中棉籽粕的安全利用提供解决方案，更为人类NAFLD等代谢性肝病的益生菌干预提供了新靶点。特别是AhR-P53调控轴的发现，突破了传统认知中P53仅作为抑癌基因的局限，揭示了其在脂质代谢中的双重调控作用。