黏着斑激酶通过Rho/ROCK和mTOR信号通路调控主动脉夹层的保护与恶化机制

推荐：为解决胸主动脉夹层(TAD)的发病机制问题，研究人员通过β-氨基丙腈(BAPN)小鼠模型，揭示了黏着斑激酶(FAK)通过激活Rho/ROCK和mTOR信号通路在升主动脉和降主动脉夹层中的差异化作用，为靶向治疗提供了新思路。

　　

胸主动脉夹层(TAD)是一种致命性心血管疾病，其发病机制复杂且缺乏有效干预靶点。目前已知遗传变异、高血压和主动脉瓣二叶畸形是主要风险因素，但血管平滑肌细胞(SMC)如何感知机械力异常并触发病理过程的机制尚不明确。更棘手的是，升主动脉和降主动脉夹层可能涉及不同的分子机制，这为精准治疗带来了挑战。

为解决这一难题，美国德克萨斯大学健康科学中心休斯顿分校麦戈文医学院(University of Texas Health Science Center at Houston McGovern Medical School)的研究团队通过β-氨基丙腈(BAPN)诱导的小鼠模型，系统研究了黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase, FAK)及其下游信号通路在TAD发生发展中的作用。这项发表在《JACC: Basic to Translational Science》的研究首次揭示了FAK通过差异调控Rho/ROCK和mTOR信号通路，在升主动脉和降主动脉夹层中分别发挥保护和致病作用。

研究人员运用了多项关键技术：通过单细胞RNA测序解析主动脉细胞异质性；采用全景数字图像相关(pDIC)和光学相干断层扫描评估主动脉生物力学特性；利用免疫印迹和免疫荧光检测信号通路激活；通过药理学干预(FAK抑制剂PF-573228、ROCK抑制剂Y-27632和mTOR抑制剂雷帕霉素)验证通路功能。

研究结果方面：

BAPN破坏SMC-弹性纤维连接并诱导TAD：BAPN处理导致61.9%小鼠发生致死性主动脉破裂，病理显示弹性纤维延伸结构破坏，生物力学检测发现弹性储能能力下降。

单细胞转录组揭示FAK-Rho/ROCK-mTOR信号激活：SMC亚群中FAK信号特征显著增强，伴随纤维连接蛋白(FN1)-整合素α5β1相互作用增加，Rho/ROCK信号早期激活(3天)，mTOR信号后期激活(11-14天)。

FAK驱动下游信号通路的验证：免疫印迹显示BAPN增加p-FAK^Tyr397、p-MYPT1^Thr853(ROCK靶点)和p-p70S6K^{Thr421/Ser424}(mTOR靶点)，FAK抑制剂可阻断这些效应。

信号通路的区域特异性功能：ROCK抑制使升主动脉夹层发生率从19.6%增至41.4%，而mTOR抑制剂雷帕霉素将降主动脉夹层从33.9%降至4.5%，并显著提高生存率。

这项研究的重要发现在于：在升主动脉，FAK-Rho/ROCK信号通过维持SMC收缩表型发挥保护作用；而在降主动脉，FAK-mTOR信号通过促进SMC去分化导致病理改变。这种区域特异性机制为精准治疗提供了理论依据——针对不同主动脉节段需采用差异化干预策略，如升主动脉应谨慎抑制ROCK信号，而降主动脉则可靶向mTOR通路。

该研究还提出了创新的发病机制模型：当弹性纤维-SMC连接破坏时，SMC通过转换整合素亚型(如从α8β1转为α5β1)改变机械信号传导，进而激活不同的下游通路。这一发现不仅解释了为何靶向FAK的整体抑制效果有限，更为开发节段特异性治疗药物指明了方向。未来研究可进一步探索整合素亚型转换的调控机制，以及如何精确干预特定信号通路以预防致命性主动脉夹层。