高脂饮食诱导的少弱精子症小鼠模型中激素敏感性脂肪酶下调与胆固醇受体/转运体失调对睾丸脂质稳态及功能的影响

本研究针对肥胖相关男性不育问题，揭示了高脂饮食(HFD)通过下调激素敏感性脂肪酶(HSL)和扰乱胆固醇受体(LDLR/SR-BI)/转运体(ABCA1)表达，导致睾丸Leydig细胞和Sertoli细胞脂质代谢失衡的分子机制。研究人员通过体内外模型结合蛋白质组学分析，发现HSL抑制引发脂滴(LDs)沉积，Leydig细胞中胆固醇摄取增强而Sertoli细胞中胆固醇外排增加，分别导致睾酮合成障碍和血睾屏障(BTB)破坏。该研究为肥胖相关少弱精子症提供了新的治疗靶点，发表于《Molecular Medicine》。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，男性生殖健康面临严峻挑战。临床数据显示，肥胖男性常伴随精子数量减少、活力下降和睾酮水平降低，但背后的分子机制尚未完全阐明。睾丸作为男性生殖功能的核心器官，其脂质代谢平衡对精子发生至关重要。胆固醇既是性激素合成的前体，又是细胞膜结构的关键组分，然而过量胆固醇会引发细胞毒性。这种精妙的平衡如何被肥胖打破？激素敏感性脂肪酶(HSL)和胆固醇转运系统在其中扮演什么角色？这些问题成为解开肥胖相关不育症谜团的关键。

安徽中医药大学中西医结合学院的研究团队在《Molecular Medicine》发表的最新研究，通过构建高脂饮食(HFD)诱导的肥胖少弱精子症小鼠模型，结合TM3/TM4细胞实验，系统揭示了睾丸脂质代谢紊乱的细胞特异性机制。研究发现，HFD喂养12周后小鼠出现典型肥胖表型：体重增加35%、血脂异常升高，同时伴随精子密度下降46%和睾酮水平降低52%。蛋白质组学分析首次发现，肥胖小鼠睾丸中85种蛋白表达异常，其中胆固醇代谢通路显著富集。

研究采用多组学技术联用策略：通过蛋白质组学筛选差异表达蛋白；qRT-PCR和Western blot验证关键分子表达；油红O和尼罗红染色观察脂滴沉积；菲力平染色检测游离胆固醇分布；透射电镜评估线粒体结构和血睾屏障完整性；ELISA检测激素水平；结合siRNA和过表达质粒进行功能回复实验。

肥胖诱导少弱精子症

HFD组小鼠附睾精子密度降至5.6×10⁶/mL，A级精子比例下降60%，同时血清FSH、LH和抑制素B水平显著降低。睾丸组织切片显示生精小管结构紊乱，生精细胞层数减少。

睾丸脂滴沉积

油红O染色显示模型组睾丸脂滴面积增加3.2倍，尼罗红荧光强度升高78%，提示肥胖导致睾丸脂质过度沉积。

胆固醇代谢失调

蛋白质组学KEGG分析发现胆固醇代谢通路显著改变。关键发现包括：Leydig细胞中HSL表达下调62%，但胆固醇摄取受体LDLR和SR-BI分别上调1.8倍和2.1倍，导致游离胆固醇积累；Sertoli细胞中ABCA1表达升高2.3倍，促进胆固醇外排。这种细胞特异性调控解释了为何两类细胞呈现相反的游离胆固醇变化趋势。

睾酮合成障碍

HFD组血清睾酮降至1.8 ng/mL，睾丸组织睾酮降低64%。透射电镜显示Leydig细胞线粒体肿胀、嵴断裂，Western blot证实类固醇合成关键酶StAR、3β-HSD和17β-HSD表达显著下调。

血睾屏障破坏

模型组紧密连接蛋白ZO-1荧光强度降低55%，N-cadherin和Cx-43蛋白表达分别下降42%和48%，电镜观察到生精细胞与Sertoli细胞间隙增宽。

功能回复实验

在TM3细胞中，过表达HSL使睾酮水平恢复至对照组的82%，siRNA敲降LDLR或SR-BI同样改善脂质沉积。TM4细胞中ABCA1敲除导致脂滴增加35%，证实这些分子在脂质调控中的核心作用。

该研究首次阐明肥胖通过"双细胞机制"破坏睾丸功能：在Leydig细胞中，HSL抑制引发胆固醇酯沉积，代偿性上调的LDLR/SR-BI导致胆固醇超载，进而损伤线粒体和睾酮合成；在Sertoli细胞中，ABCA1介导的胆固醇过度外排削弱细胞膜稳定性，破坏血睾屏障。这一发现为理解肥胖相关不育提供了新视角，提示HSL和胆固醇转运系统可能成为治疗靶点。研究创新性地揭示了不同睾丸细胞对脂质紊乱的特异性响应，为开发精准干预策略奠定理论基础。未来研究可进一步探索这些靶点的小分子调节剂及其在临床转化中的应用价值。