揭示非功能性甲状旁腺癌的分子特征：两例新病例的全基因组分析及文献综述

本研究针对临床诊断极具挑战性的非功能性甲状旁腺癌(NFPC)，通过两例原发性NFPC病例的分子特征分析，结合50例文献综述，首次报道了NFPC中全染色体丢失导致的近单倍体基因组特征，发现MEN1和PTEN等基因突变可能替代CDC73成为NFPC的驱动因素，为这类罕见恶性肿瘤的分子诊断提供了新见解。论文发表于《Virchows Archiv》。

　　

在罕见的内分泌肿瘤领域，非功能性甲状旁腺癌(NFPC)犹如一个"沉默的杀手"。这种特殊类型的恶性肿瘤自19世纪末首次被描述以来，全球仅报道约50例。与常见的功能性甲状旁腺癌不同，NFPC缺乏血清钙和甲状旁腺激素(PTH)升高等典型生化标志物，临床诊断犹如大海捞针。更棘手的是，部分病例甚至在免疫组织化学(IHC)检测中也完全丢失PTH表达，使得病理确诊雪上加霜。这种诊断困境直接导致患者错过最佳治疗时机，据统计93%的NFPC确诊时已出现局部侵犯，59%发生远处转移，远高于功能性甲状旁腺癌的30%。

荷兰莱顿大学医学中心(Leiden University Medical Center)病理科Maaia Margo Jentus领衔的研究团队，在《Virchows Archiv》发表了突破性研究成果。研究人员通过对两例原发性NFPC的深入分子剖析，结合历史上50例病例的系统回顾，首次绘制了NFPC的分子图谱，揭示了这类罕见肿瘤独特的基因组特征。

研究采用了多项前沿技术：通过1500个单核苷酸多态性(SNP)面板进行全基因组杂合性缺失(GW-LOH)检测和拷贝数变异(CNV)分析；采用OCAplus大基因panel进行突变筛查；利用实时荧光定量PCR检测PTH mRNA表达水平；通过Sanger测序分析PTH基因突变；并采用Archer FusionPlex PAN Solid v2.0平台检测基因融合事件。所有病例均经过严格的病理学评估和免疫组化验证。

研究结果呈现三大重要发现：

1. 分子特征异质性：病例1检测到TERT启动子突变c.-124C>T和MEN1 c.1116delA移码突变，伴随染色体1,2,3等多条染色体丢失形成的近单倍体基因组(ploidy=1.07)；病例2则发现PTEN无义突变和ARID1B等表观遗传修饰基因突变，同样存在广泛染色体丢失但伴随基因组加倍现象(ploidy=2.45)。

2. PTH表达之谜：病例1虽PTH IHC完全阴性，但实时PCR检测到低水平PTH mRNA(Ct值28.4 vs 正常14-16)；病例2保留斑片状PTH表达。两例均未发现PTH基因体细胞突变，但存在因染色体11丢失导致的罕见纯合SNP。

3. 诊断新策略：建立了一套整合形态学、IHC(PTH/GATA3/parafibromin)和分子检测的诊断流程，特别强调在PTH IHC阴性时，PTH mRNA检测的关键价值。研究发现NFPC普遍缺乏功能性甲状旁腺癌常见的CDC73突变，而可能由MEN1或PTEN等基因驱动。

这项研究的意义深远。首次系统阐明了NFPC独特的近单倍体基因组特征，为理解其发病机制提供了新视角。建立的综合诊断策略将显著提高NFPC的检出率，特别是那些PTH IHC阴性的疑难病例。研究发现MEN1和PTEN等替代驱动基因，为未来靶向治疗指明了方向。此外，研究强调NFPC患者需要不同于功能性肿瘤的随访策略——由于缺乏血清标志物，必须依赖影像学监测。

特别值得注意的是，研究者发现NFPC与功能性甲状旁腺癌在分子特征上存在本质差异：前者多见全染色体丢失和MEN1/PTEN突变，后者则以CDC73突变为主。这种分子分型可能预示着两者不同的发病途径，为精准诊疗奠定了基础。电子显微镜下观察到的线粒体异常，更暗示NFPC与嗜酸细胞肿瘤可能存在相似的代谢重编程机制。

这项研究也存在一定局限：样本量受疾病罕见性限制，甲基化等表观遗传调控机制尚未深入探索。未来需要更大规模的多组学研究，特别是对PTH表达调控机制的探索，将有助于揭开NFPC"沉默"背后的分子奥秘。随着精准医学发展，这项研究奠定的分子基础将为NFPC患者带来更早诊断和更好治疗的新希望。