遗传性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)中ADAMTS13基因新变异的病理特征与多器官血管球样增生研究

本研究针对遗传性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)这一罕见致命性疾病，通过两例同胞病例的尸检分析，首次报道了多器官血管球样增生(GB)这一独特病理特征。研究人员采用全基因组测序(WGS)技术鉴定出ADAMTS13基因两个新致病变异，揭示了血管内皮异常增殖在cTTP发病机制中的重要作用，为这一致死性疾病的诊断和治疗提供了新的病理学依据。论文发表于《Virchows Archiv》。

　　

在罕见病研究领域，遗传性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)一直是个令人困惑的医学难题。这种由ADAMTS13酶严重缺乏引起的疾病，常导致新生儿期致命性后果，但对其病理机制的认识仍存在重大空白。更棘手的是，临床上常将cTTP误诊为溶血尿毒综合征(HUS)或弥散性血管内凝血(DIC)，导致治疗延误。正是这些未解的临床谜团，促使意大利ASST Sette Laghi医院和法国SOFFOET学会的研究人员开展这项突破性研究。

研究团队通过对同一家族两例致死性病例的系统尸检，结合全基因组测序技术，不仅揭示了ADAMTS13基因两个全新致病变异，更首次报道了多器官血管球样增生这一独特病理特征。这项发表在《Virchows Archiv》的研究，为理解cTTP的发病机制打开了新视角。

关键技术方法包括：1)对两例同胞病例(一例新生儿和一例胎儿)进行系统尸检和组织病理学分析；2)采用免疫组化技术(CD31、CD34等标记)鉴定血管球样增生的特征；3)通过全基因组测序(WGS)鉴定ADAMTS13基因变异；4)使用数字液滴PCR验证基因变异。

研究结果部分，在"Autopsy findings"中揭示：

1. 大体检查发现两例均存在宫内生长受限(IUGR)、苍白、肺发育不良等共同特征，首例有广泛皮肤瘀点和出血性渗出，次例表现为心脏肥大和轻度胎儿水肿。

2. 组织学检查显示多器官血管球样增生(GB)，尤其在甲状腺、胰腺、心肌和肺中显著。这些GB由毛细血管样结构组成，内含纤维蛋白微血栓，免疫组化显示CD31⁺/CD34⁺但podoplanin^-的特征。

3. 其他重要发现包括肝脏造血增加、肾脏含铁血黄素沉积、肾上腺缺血性改变等。第二例还显示脑部广泛出血性坏死和室管膜改变。

在"Biological and genetic investigations"部分：

1. 排除母体抗磷脂抗体综合征(APS)等其他病因；

2. 全基因组测序发现ADAMTS13基因两个新变异：来自母亲的终止变异(c.2167C>T)和来自父亲的9-11号外显子重复变异；

3. 这些变异与疾病表型共分离，经数字液滴PCR和Sanger测序验证。

讨论部分强调，这是首次在基因确诊的cTTP中报道多器官血管球样增生，扩展了该病的表型谱。研究提出了"动脉内皮病"的新概念，认为血管损伤和增殖可能是疾病发生的首要事件。两个新发现的ADAMTS13变异(c.2167C>T和9-11号外显子重复)进一步丰富了该病的基因型谱。值得注意的是，母亲在妊娠期间的SARS-CoV-2疫苗接种和感染可能通过内皮应激加剧了疾病表现。

这项研究具有多重意义：病理学上确立了血管球样增生作为cTTP诊断的新标志；临床上有助于区分cTTP与其他血栓性微血管病(TMA)；遗传学上为家系筛查提供了新靶点。研究者特别指出，尸检发现在不明原因新生儿死亡中的诊断价值，强调多器官小动脉和毛细血管受累伴血栓形成应提示cTTP可能。这些发现将显著提升对这一致命性疾病的认知和诊疗水平。