胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联合胰岛素治疗1型糖尿病的疗效与安全性：系统评价与Meta分析

本研究针对1型糖尿病（T1D）患者胰岛素单药治疗的局限性，通过系统评价25项随机对照试验（RCTs），证实GLP-1RA联合治疗可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）、体重及胰岛素日剂量（TID），且不增加严重低血糖风险，为T1D的个体化治疗提供新策略。

　　

1型糖尿病（T1D）是一种由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏导致的慢性疾病，患者需终身依赖胰岛素治疗。然而，即使采用强化胰岛素治疗，许多患者仍面临血糖波动大、体重增加和胰岛素抵抗等挑战。更令人担忧的是，T1D患者常伴随胰高血糖素分泌异常——餐后高血糖时分泌过多，而低血糖时反应不足，这种双重矛盾加剧了血糖管理的难度。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在2型糖尿病治疗中展现出多重获益，包括降糖、减重和心血管保护作用，这引发了研究者对其在T1D中潜在价值的思考：能否通过GLP-1RA改善T1D患者的血糖控制并减轻胰岛素治疗带来的代谢负担？

为回答这一问题，来自希腊雅典国立卡波季斯特里安大学医学院第一内科与糖尿病中心、意大利比萨大学临床与实验医学系等机构的研究团队开展了一项系统性评价与Meta分析，全面评估GLP-1RA作为胰岛素辅助治疗对T1D患者的影响。研究结果发表于《Hormones》期刊，证实GLP-1RA联合治疗可实现"三重获益"：适度降低HbA_1c（-0.23%）、显著减轻体重（-3.93 kg）并减少胰岛素日用量（-5.74 U），且不增加严重低血糖风险。

研究团队采用循证医学方法，系统检索PubMed和Cochrane数据库至2023年11月的随机对照试验（RCTs）。主要分析指标包括HbA_1c、体重变化（要求试验周期≥12周），次要指标涵盖严重低血糖发生率、时间范围内血糖（TIR）、总胰岛素剂量（TID）等（允许≥4周试验）。通过逆方差加权随机效应模型计算连续变量的均数差（MD）和严重低血糖的比值比（OR），并对基线C肽水平进行预设亚组分析。

血糖控制与β细胞功能

分析20项研究（3,095例患者）显示，GLP-1RA组HbA_1c较安慰剂显著降低（MD -0.23%，95%CI -0.30至-0.17）。值得注意的是，在保留β细胞功能的亚组（基线C肽阳性或新发T1D）中，HbA_1c降幅更大（-0.42% vs -0.17%，p=0.003），提示GLP-1RA可能通过残余β细胞发挥作用。然而，定性分析显示GLP-1RA未能阻止C肽的进行性下降，这与T1D自身免疫进程有关。

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体重与代谢获益

20项研究数据表明，GLP-1RA组体重平均减轻3.93 kg（95%CI -4.29至-3.56）。这种减重效应可能源于GLP-1RA延缓胃排空、增强饱腹感的中枢作用，以及胰岛素剂量减少带来的代谢改善。研究者特别指出，当代T1D患者中"双重糖尿病"（胰岛素抵抗叠加自身免疫）现象日益普遍，GLP-1RA的减重作用可能打破"胰岛素增量-体重增加"的恶性循环。

胰岛素用量与安全性

22项研究（3,151例患者）显示GLP-1RA组每日胰岛素总量减少5.74 U，其中餐时胰岛素降幅更显著。13项研究（2,623例患者）证实两组严重低血糖发生率无统计学差异（OR 0.84，95%CI 0.60-1.18）。尽管部分研究发现GLP-1RA降低餐后胰高血糖素分泌，但所有研究均确认其在低血糖时不影响胰高血糖素的代偿性升高，这解释了低血糖风险未增加的现象。

局限性与临床启示

研究者指出当前证据存在异质性（如TIR分析中I²=91%），部分源于持续葡萄糖监测（CGM）方案差异。此外，多数研究样本量小、周期短（最长1年），且缺乏心血管和肾脏结局数据。尽管如此，这项Meta分析首次系统评估GLP-1RA对T1D患者C肽和胰高血糖素的影响，为临床实践提供重要参考：对于超重/肥胖或存在胰岛素抵抗的T1D患者，尤其是保留残余β细胞功能者，GLP-1RA联合治疗可能成为优化代谢控制的新选择。未来需开展大规模长期研究，明确GLP-1RA对T1D并发症的预防作用。