多组学预测luminal型乳腺癌腋窝淋巴结转移患者新辅助化疗响应及肿瘤微环境重塑机制研究

本研究针对luminal型乳腺癌(Luminal BC)腋窝淋巴结(ALN)转移患者新辅助化疗(NAC)后病理完全缓解(pLCR)的术前评估难题，通过整合动态增强磁共振(DCE-MRI)影像组学与临床病理特征构建多组学预测模型(AUC达0.853)，并结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示治疗抵抗患者的免疫抑制微环境特征，为精准豁免不必要腋窝手术提供新策略。

　　

在乳腺癌治疗领域，luminal型(HR⁺/HER2^-)患者占所有病例的三分之二，其中约30%存在腋窝淋巴结转移。尽管新辅助化疗(NAC)已成为标准治疗手段，但如何术前准确预测病理淋巴结完全缓解(pLCR)仍是临床难题——这直接关系到能否安全豁免创伤性腋窝淋巴结清扫术(ALND)。目前评估主要依赖术后病理，导致存在决策滞后性，而传统影像学检查又面临假阳性率高的问题。

青岛大学附属医院的研究团队创新性地将超分辨率(SR)增强的DCE-MRI影像组学与临床特征相结合，在《Cell Death and Disease》发表的研究中建立了多组学预测体系。通过回顾性分析457例患者数据，研究人员首先利用生成对抗网络将MRI分辨率提升4倍，从1196个影像特征中筛选出12个关键放射组学特征(RFs)，联合N分期、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)等4个临床指标构建支持向量机(SVM)模型，验证队列AUC达0.805。更突破性的是，团队对14例治疗响应差异样本进行scRNA-seq，发现未达pLCR组存在显著免疫抑制特征：CD4⁺初始T细胞激活不足、调节性T细胞(CD4Treg_FOXP3)高表达免疫检查点TIGIT、M2型巨噬细胞(LYVE1⁺)富集且共刺激分子缺失。这些发现通过多重免疫荧光(mIF)在蛋白水平得到验证。

关键技术方法包括：1) 双中心队列研究(训练集375例/验证集82例)；2) SR-DCE-MRI影像组学特征提取与机器学习建模；3) 5例不同疗效患者的14份组织样本(原发灶/癌旁/淋巴结)scRNA-seq；4) 免疫微环境特征的mIF验证。

【多组学预测模型构建】

通过LASSO回归筛选的12个RFs包含肿瘤异质性量化指标，联合临床N分期等参数构建的nomogram显示，N1期、TILs≥20%者更易达pLCR。模型校准曲线显示预测与实际结果高度一致，临床决策曲线证实其应用价值。

【单细胞解析免疫微环境】

86,279个细胞的转录组分析揭示：pLCR组富集具有细胞毒性的CD8Trm_ZNF683亚群(高表达IFN-γ)，而nLCR组存在：1) 未激活的CD4NaiveT_CCR7亚群；2) 高耗竭特征的CD4Tfh_CXCL13细胞；3) 表达LYVE1/CD163的M2巨噬细胞。GO分析显示nLCR组抗原呈递通路活跃但共刺激分子缺失，形成"无效免疫激活"状态。

【免疫抑制机制验证】

mIF证实nLCR组CD3⁺CD4⁺FOXP3⁺调节性T细胞和TIGIT⁺细胞显著增多，CD68⁺LYVE1⁺巨噬细胞浸润增加2.3倍(P<0.01)，与scRNA-seq结果相互印证。

该研究首次实现luminal型乳腺癌腋窝治疗响应的多模态预测，其临床转化价值在于：1) 为豁免ALND提供客观依据，降低30%患者手术并发症风险；2) 揭示TIGIT-NK细胞互作等潜在耐药靶点，为联合免疫治疗指明方向。技术层面开创性地将SR-MRI与单细胞组学结合，未来可通过前瞻性试验进一步优化模型精度。值得注意的是，研究中发现的LYVE1⁺巨噬细胞亚群与抗原呈递功能解耦现象，为理解乳腺癌免疫逃逸提供了新视角。