综述：生成式人工智能模型优化在分子设计增强中的应用

这篇综述系统探讨了生成式人工智能（GenAI）在分子设计中的前沿进展，重点分析了变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）、扩散模型和基于Transformer的架构如何通过强化学习（RL）、贝叶斯优化（BO）和多目标优化策略提升分子生成的有效性、新颖性和药物相似性（如QED、SAscore）。文章为加速药物发现和材料科学中的逆向分子设计（inverse design）提供了关键技术路线。

　　

生成式人工智能在分子设计中的革命性进展

引言

药物发现是一个耗时且资源密集的过程，传统方法受限于化学空间的复杂性和实验验证的不足。生成式人工智能（GenAI）通过机器学习架构如变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）和扩散模型，实现了对海量化合物的高效探索与优化，为分子设计带来范式变革。

优化策略

属性引导生成：GaUDI框架结合图神经网络与扩散模型，实现100%有效分子的生成，同时优化单目标或多目标属性。VAE通过潜在空间编码化学知识，实现靶向分子生成。

强化学习：MolDQN和GCPN等模型通过奖励函数（如结合亲和力、logP）指导分子迭代优化。DeepGraphMolGen利用多目标奖励生成高选择性分子，例如针对多巴胺转运体的配体设计。

贝叶斯优化：在VAE潜在空间中，ChemoBO算法通过合成可行性约束提升分子实用性。多步前瞻优化（multi-step lookahead BO）显著提高样本效率。

多目标优化：NSGA-II和记忆增强RL等技术平衡冲突目标（如药效与毒性），生成帕累托最优解。

生成模型架构

Transformer模型：REINVENT 4整合RNN与Transformer，支持从头合成、骨架跃迁（scaffold hopping）和连接子设计。RM-GPT通过LocalRNN模块增强局部结构捕获能力，生成具有特定支架的类药物分子。

VAE模型：D-MolVAE通过解耦表示学习分离分子属性（如溶解性），实现可控生成。MOLER和Graph Polish引入分子级奖励函数，解决尺寸一致性与相似性冲突。

GAN模型：EarlGAN采用演员-评论家框架，结合即时奖励和熵最大化提升SMILES字符串生成的多样性。MolGAN通过图卷积判别器提高有效性至98.1%。

扩散模型：DiffSMol和GCDM基于3D结构生成几何完整的分子，PMDM针对SARS-CoV-2主蛋白酶设计可合成候选药物。DIFFUMOL通过马尔可夫链逆向扩散实现精细调控。

挑战与展望

当前面临化学空间复杂性、数据稀缺性和模型可解释性等挑战。未来需加强跨学科合作，开发更高效的探索算法（如主动学习），并建立标准化验证流程。案例显示，AI设计的DDR1激酶抑制剂已进入临床试验，而扩散模型生成的CDK2抑制剂表现出优异活性，标志着GenAI正从理论走向实践。

（注：全文严格基于原文内容，未添加非文献支持的结论或数据。）