神经SHAKE算法：神经微分方程中的几何约束在分子构象生成中的应用

本研究针对分子构象生成中高维空间采样难题，创新性地提出Neural SHAKE算法，将经典分子动力学中的SHAKE约束投影技术融入神经微分方程框架。研究人员通过构建严格流形投影的分数扩散模型，在反向SDE（Stochastic Differential Equation）步骤中采用拉格朗日乘子求解实现正交投影，解决了传统概率引导方法仅能施加软约束的局限。该研究在DrugBank分子数据集上验证了算法有效性，相比Guidance方法将约束误差降低100倍，显著提升了低能量构象的生成效率。这项工作为Boltzmann分布采样和药物发现提供了新工具，相关成果发表于《Journal of Cheminformatics》。

　　

在计算化学和药物发现领域，准确生成分子三维构象始终是核心挑战。随着系统原子数量增加，可能的原子排列空间呈指数级膨胀，传统采样方法如同陷入"维度灾难"的迷宫。更棘手的是，物理上合理的分子构象必须满足复杂的几何约束条件——键长、键角、二面角等参数就像无形的"分子尺规"，将浩瀚的构象空间压缩到有限的可信区域。然而现有生成模型大多采用概率引导等软约束方法，如同用橡皮筋固定分子结构，难以确保构象的严格物理有效性。

针对这一瓶颈，University of Basel的研究团队在《Journal of Cheminformatics》发表突破性研究，将经典分子动力学中的SHAKE约束算法与神经微分方程相结合，开创了Neural SHAKE新范式。这项研究巧妙地在扩散模型的随机生成动态中嵌入几何约束，通过拉格朗日乘子求解实现严格流形投影，使每个逆向扩散步骤都精确满足约束条件。就像为分子构象生成安装了"导航系统"，该方法不仅能高效探索低能量子空间，还保持了全局SE(3)对称性，为药物设计和材料发现提供了新工具。

研究人员主要采用三项关键技术：1) 构建约束满足的随机微分-代数方程(SDAE)，通过时间依赖的sigmoid调度实现约束强度渐变；2) 开发模块化SHAKE投影算法，在预训练GeoDiff模型上实现零样本约束执行；3) 基于DrugBank分子集进行聚类分析和PCA降维，自动提取关键距离约束特征。这些技术组合确保了方法既保持理论严谨性，又具备实际应用灵活性。

【METHODOLOGY】

研究团队建立了严格的数学框架，证明当约束雅可比矩阵D_xΣ(x,t)满秩时，投影操作在局部保持良好定义性。通过定理1（局部秩保持定理）确保在约束流形邻域内不会出现突然的秩亏损，为算法稳定性奠定基础。实验显示，该方法在80个DrugBank分子测试集上，约束满足精度比Guidance方法提升两个数量级。

【Neural SHAKE and guidance algorithm】

算法创新性地将距离约束σ_dij=(d_ij-d_ij,0)²=0转化为严格代数条件，通过迭代求解方程(17)中的拉格朗日乘子λ_β，实现原子位置的协同调整。如图8所示，Neural SHAKE的约束违反率控制在0.003?以内，而Guidance方法则出现显著偏差。这种精确性源自整体优化策略，与Guidance的独立增量更新形成鲜明对比。

【Performance analysis】

在丁烷分子案例中（图12），约束引导成功将C1-C4距离收敛至3.9?，对应稳定的交错构象。能量分析显示（图13），Neural SHAKE生成构象的能量分布与无条件生成相当，而Guidance方法则产生100 kcal/mol以上的非物理构象。更引人注目的是图15的扰动分析——Neural SHAKE的校正量级仅为Guidance的1/10，证明其能更温和地引导扩散过程。

【Computational costs comparison】

虽然Neural SHAKE因需求解N_c³复杂度的乘子系统而增加计算负担，但研究指出，对于典型药物分子（N_c≤50），这种代价可接受。模块化设计允许直接套用预训练模型，避免了重新训练的开销，在实际应用中展现出独特优势。

这项研究的理论贡献和实践价值同样突出。在测度论层面，研究阐明了约束密度p_constrained(x,t)如何通过Dirac δ函数和Gram行列式因子（公式29）实现流形上的概率归一化，扩展了Fixman修正因子的时变约束版本。在实际应用方面，该方法为基于结构的药物设计提供了新范式——通过约束特定药效团几何特征，可定向生成结合口袋互补的构象。正如研究者Justin S. Diamond和Markus A. Lill强调的，这种"硬约束"方法特别适用于需要严格立体控制的场景，如天然产物全合成或蛋白质-配体对接研究。

研究的创新性还体现在约束生成策略上。如图3-5所示，通过RDKit构象集的PCA分析和k-means聚类，自动识别关键原子对距离作为约束条件。这种数据驱动方法避免了人工指定约束的盲目性，使系统能自主捕捉分子柔性中的关键自由度。未来，结合KL散度约束（公式41）的分布级控制，或将进一步拓展该方法在构象系综生成中的应用前景。