AgRP神经元激活通过增强奖赏性摄食行为调控能量缺失状态下的非热量甜味剂摄入

本研究揭示了AgRP神经元在能量限制状态下增强非热量甜味剂摄入的新机制。研究人员通过化学遗传学技术操控小鼠下丘脑弓状核(ARH)中AgRP神经元活性，结合行为学与神经解剖学分析，发现AgRP神经元激活可独立于热量需求驱动奖赏性摄食行为。该发现为理解饮食失调和肥胖中异常食物奖赏机制提供了神经环路基础。

　　

饥饿状态下，动物会优先选择高热量食物，这种进化保守的机制在现代高热量饮食环境中却成为肥胖流行的推手。尽管已知下丘脑弓状核(ARH)中的AgRP神经元是调控饥饿驱动的关键神经群，但其如何特异性调节非热量奖赏物质的摄入仍不清楚。来自IMBICE研究所（阿根廷）和UNIFESP大学（巴西）的Daniela A. Cassano团队在《Communications Biology》发表的研究，首次揭示了AgRP神经元通过激活特定神经环路增强能量缺失状态下非热量甜味剂的摄入行为。

研究采用化学遗传学(DREADD)技术结合行为学范式，通过限制小鼠40%日常热量摄入(CR)，监测其对无热量甜味剂糖精的摄入变化。关键技术包括：1）ARH区域特异性损毁实验；2）AgRP-Cre小鼠的化学遗传学神经元操控；3）c-Fos免疫组化标记神经元活性；4）NPY-hrGFP报告小鼠的神经解剖追踪；5）实时定量PCR检测AgRP mRNA表达。

主要研究结果：

1. ARH完整性是能量限制增强糖精摄入的必要条件

   通过比较ARH损毁与完整小鼠发现，仅完整ARH的CR小鼠表现出糖精摄入递增（第4天达5.3±0.4g），且累积摄入量显著高于损毁组（p<0.05）。

2. 能量限制激活AgRP神经元

   CR小鼠ARH中c-Fos⁺细胞增加2.7倍（p=0.005），54±12%的AgRP⁺神经元共标c-Fos，且激活程度与糖精摄入量正相关（r=0.82）。AgRP mRNA表达量提升3倍（p=0.043），神经肽荧光强度增加1.4倍（p=0.023）。

3. AgRP神经元激活足以驱动糖精摄入

   在饱食状态下，化学激活AgRP-Gq小鼠的AgRP神经元可使糖精摄入量增加1.8倍（p=0.029），而ARH靶向失败的对照组无此效应。

4. 抑制AgRP神经元减弱能量限制诱导的糖精摄入

   CR AgRP-Gi小鼠经CNO抑制后，糖精摄入在第2-3天减少50-72%（p<0.05），伴随PVH区域c-Fos⁺细胞减少65%（p=0.067）。

研究证实AgRP神经元通过PVH-BNST神经环路增强能量缺失状态下的奖赏性摄食行为，这种调控独立于食物的热量价值。该发现为解释节食过程中的高糖饮食倾向提供了神经机制依据，也为开发针对异常食物奖赏的干预策略指明了新靶点。特别值得注意的是，研究首次证明AgRP神经元能特异性调节非热量甜味物质的奖赏价值，突破了传统认为其仅调控能量平衡的认知框架。