罗替高汀治疗额颞叶痴呆的安全性与有效性：一项多中心随机对照II期临床试验

为解决额颞叶痴呆（FTD）缺乏有效药物治疗的难题，意大利圣卢西亚基金会IRCCS的研究团队开展了一项为期24周的多中心随机对照试验，评估多巴胺受体激动剂罗替高汀（rotigotine）对行为变异型FTD（bvFTD）患者的疗效。结果显示，4mg/24h和6mg/24h剂量的罗替高汀在改善执行功能（FAB评分）、延缓疾病进展（CDR-FTLD）或改善行为症状（NPI/FBI）方面均未显著优于安慰剂，但药物安全性良好。该研究为FTD临床试验设计提供了重要参考数据。

　　

额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）作为仅次于阿尔茨海默病的常见神经退行性疾病，其核心症状包括人格改变、执行功能障碍和语言障碍，给患者家庭和社会带来沉重负担。更令人忧心的是，目前临床上既没有能够延缓疾病进展的药物，也缺乏针对症状的特异性治疗——用于阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂可能加重FTD患者的精神症状，而抗精神病药物则可能引发严重的锥体外系副作用。这种治疗困境的背后，是科学家们对FTD病理机制认识的不足。近年来，越来越多的证据表明多巴胺能系统在FTD中扮演重要角色：尸检研究显示FTD患者额叶皮层D2多巴胺受体显著减少，影像学发现基底节区多巴胺转运体结合率降低，这些改变可能与FTD特征性的行为症状和执行功能障碍密切相关。这一系列发现为多巴胺能药物治疗FTD提供了理论依据。

在这一背景下，意大利圣卢西亚基金会IRCCS（Santa Lucia Foundation IRCCS）的Giacomo Koch和Barbara Borroni领衔的研究团队开展了一项开创性的临床研究。他们选择罗替高汀——一种通过透皮贴剂给药的D2/D3多巴胺受体激动剂，这种药物在帕金森病治疗中已显示出良好的安全性和对认知功能的潜在益处。研究团队设计了一项为期24周的II期随机双盲安慰剂对照试验，旨在系统评估罗替高汀对bvFTD患者执行功能、行为症状和疾病进展的影响，相关成果发表在《The Lancet Regional Health - Europe》上。

研究人员采用了多项关键技术方法：通过FDG-PET评估脑代谢变化，采用多中心随机双盲设计（意大利两个医疗中心参与），使用协变量自适应随机化方案平衡基线特征，主要终点为24周时额叶评估量表（FAB）评分变化。75名符合诊断标准的bvFTD患者被随机分为4mg/24h组、6mg/24h组和安慰剂组，其中92%完成研究。次要终点包括神经精神量表（NPI）、额叶行为量表（FBI）等临床指标，以及血浆神经丝轻链蛋白（NfL）水平检测。

【主要结果】

在主要终点FAB评分方面，24周时4mg组、6mg组和安慰剂组的平均变化分别为0.18分、0.89分和1.08分，组间差异无统计学意义（p=0.31）。敏感性分析结果与主要分析一致，表明罗替高汀未能显著改善执行功能。

【次要结果】

行为症状评估显示，NPI和FBI评分在三组间无显著差异。疾病严重程度指标CDR-FTLD总分在24周时各组均有所恶化，但组间差异不显著（p=0.87）。全局认知评估（MMSE、ACE-R）和日常生活能力（ADCS-ADL）同样未显示治疗获益。

【生物标志物】

FDG-PET分析发现，各组额叶代谢在24周内均呈下降趋势，但组间无显著差异（p=0.75）。血浆NfL水平——一个反映神经轴突损伤的标志物，在各组间也无显著变化（p=0.10）。

【安全性】

罗替高汀表现出良好的安全性特征。不良反应均为轻度，主要包括应用部位皮疹（4mg组1例）、低血压（4mg组1例、6mg组2例）和胃肠道症状，发生率略高于安慰剂组。无严重不良事件报告。

这项研究得出了明确结论：在24周治疗期内，无论是4mg还是6mg剂量的罗替高汀，均未能显著改善bvFTD患者的执行功能、行为症状或延缓疾病进展。这一阴性结果可能反映了FTD独特的病理特征——与阿尔茨海默病不同，FTD患者存在更为严重的额叶多巴胺受体缺失，使得常规剂量的多巴胺受体激动剂难以产生足够的药理作用。此外，研究采用的评估工具（如FAB）可能存在学习效应，也可能部分影响了结果解读。

尽管治疗效应为阴性，这项研究仍具有重要价值。作为首个评估多巴胺受体激动剂治疗FTD的随机对照试验，它为未来研究设计提供了关键参考：证实了24周的观察期足以检测bvFTD患者的临床进展；明确了CDR-FTLD等量表对疾病变化的敏感性；建立了多中心临床试验的可行性框架。研究者建议，未来应考虑测试更高剂量的多巴胺能药物，或探索针对不同神经递质系统的联合治疗策略。这些发现为破解FTD治疗困境提供了重要路标，推动着这一领域向精准医疗方向迈进。