内皮细胞PRMT7通过调控内质网应激促进心肌梗死后血管新生和心脏修复的机制研究

本研究针对心肌梗死(MI)后内皮细胞(EC)功能障碍导致的血管新生障碍问题，揭示了蛋白精氨酸甲基转移酶7(PRMT7)通过调控内质网(ER)应激通路维持EC稳态的新机制。韩国成均馆大学医学院Jong-Sun Kang团队发现，PRMT7在应激条件下被TNF-α和衣霉素(TN)诱导表达，通过抑制CHOP/ATF4介导的凋亡通路促进EC存活；利用内皮特异性敲除小鼠模型证实PRMT7缺失会加剧心肌纤维化和心功能恶化；而小分子药物bindarit通过激活p38 MAPK上调PRMT7，显著改善心脏修复。该研究为缺血性心脏病治疗提供了新靶点，发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

　　

心肌梗死是全球主要致死性疾病，其病理核心是冠状动脉阻塞导致的心肌缺血性坏死。尽管再灌注治疗能挽救濒死心肌，但梗死区微循环障碍和内皮细胞功能失调仍是影响预后的关键因素。研究表明，持续的内质网(ER)应激会触发内皮细胞凋亡，而适度的应激反应反而促进血管新生——这种"双刃剑"效应的分子调控机制尚不明确。近年来，表观遗传调控因子蛋白精氨酸甲基转移酶家族(PRMTs)在心血管疾病中的作用逐渐受到关注，但PRMT7在内皮应激反应中的功能仍是空白。

韩国成均馆大学医学院Jong-Sun Kang团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表的研究，首次揭示了PRMT7通过动态调控ER应激平衡内皮细胞存活与凋亡的关键作用。研究人员采用多组学联用策略，结合基因编辑小鼠模型和小分子药物干预，阐明了PRMT7-MAPK-HSP70信号轴在心肌修复中的核心地位。

研究主要采用以下技术方法：1) 构建诱导型内皮特异性PRMT7敲除小鼠(Prmt7^fl/fl;Cdh5-ERT2Cre)进行冠状动脉结扎术建立MI模型；2) 通过超声心动图和血流动力学分析心功能；3) 单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析人/鼠MI样本的PRMT7表达谱；4) 体外采用划痕实验、管形成实验评估内皮迁移和血管生成能力；5) 使用PRMT7特异性抑制剂SGC8158和诱导剂bindarit进行药理学干预。

PRMT7表达受应激诱导并保护内皮存活

研究发现TNF-α和TN处理显著上调C166内皮细胞的PRMT7表达，伴随凋亡标志物BAX/p53升高。当用SGC8158抑制PRMT7时，细胞增殖标记物MKI67下降40%，而ER应激标志物p-eIF2α/CHOP增加2倍。过表达PRMT7则能逆转TNF-α导致的管形成障碍，使伤口愈合率提高65%。这些结果提示PRMT7是内皮抵御应激损伤的重要缓冲因子。

内皮PRMT7缺失加剧心肌损伤

通过分析人类MI的scRNA-seq数据(GSE201947)，发现PRMT7在急性期EC中特异性高表达。构建内皮特异性敲除小鼠发现，MI后3周心功能指标射血分数(EF)下降15个百分点，左室质量减少25%。组织学显示敲除组心肌纤维化面积增加3倍，TUNEL阳性细胞增加50%，伴随VEGFR2表达降低70%。转录组分析揭示PRMT7缺失导致血管生成相关基因富集度下降80%，而凋亡通路激活。

Bindarit通过p38 MAPK-PRMT7轴促进修复

机制研究发现，低剂量(0.5μM)bindarit通过激活p38 MAPK使PRMT7表达增加2倍，而不影响炎症因子CCL-2。在MI模型中，bindarit治疗使心功能完全恢复，毛细血管密度增加2倍，DNA损伤标记γH2AX减少60%。RNA-seq聚类显示bindarit特异性上调细胞周期相关基因簇(如CDK1/CCNB1)，同时抑制ER应激通路(ATF4/CHOP)。

该研究创新性地确立了PRMT7在内皮应激应答中的核心地位：1) 揭示PRMT7通过甲基化修饰HSP70和调控p38 MAPK活性维持ER稳态；2) 阐明bindarit通过非经典途径激活PRMT7的心脏保护作用；3) 提供首个内皮表观遗传调控与心肌修复的时空表达图谱。这些发现为开发靶向PRMT7的促血管化疗法奠定了理论基础，特别是bindarit的"老药新用"策略具有重要转化价值。未来研究需进一步明确PRMT7在不同心血管细胞类型中的特异性功能，并评估长期用药的安全性。