英国非典型溶血尿毒综合征患者特征与基因分析：全球aHUS注册研究的重要发现

本研究针对非典型溶血尿毒综合征(aHUS)这一罕见肾脏疾病，通过分析英国患者在全球aHUS注册系统中的数据，揭示了该疾病的人口学特征、基因变异情况及预后影响因素。研究发现52.9%患者存在补体通路基因致病变异，成人患者5年无终末期肾病(ESKD)生存率仅57%，显著低于儿童患者(80%)，为临床早期识别和干预提供了重要依据。

　　

在肾脏疾病领域，非典型溶血尿毒综合征(aHUS)一直是个令人棘手的难题。这种由补体系统异常激活导致的罕见疾病，每年发病率仅为百万分之零点五，却能让近半数患者在确诊后进展至终末期肾病。更棘手的是，其临床表现与其它血栓性微血管病(TMA)极为相似，诊断往往需要经历复杂的排除过程。在补体C5抑制剂eculizumab问世前，医生们面对这个"沉默的杀手"几乎束手无策。

南安普顿儿童医院Rodney D.Gilbert领衔的研究团队，通过分析英国172例患者在全球aHUS注册系统(NCT01522183)中的数据，首次全面描绘了英国aHUS患者的疾病特征图谱。这项发表在《BMC Nephrology》的研究揭示了令人警醒的数据：即便在医疗水平发达的英国，成人患者确诊后5年内仍有43%会丧失肾功能，这一数字是儿童患者的2.5倍。

研究采用了多中心回顾性队列设计，数据截止至2023年12月25日。关键方法包括：1)从全球aHUS注册系统提取英国患者基线数据；2)通过国家肾脏补体治疗中心(NRCTC)协调的全国共享医疗系统确保数据质量；3)对115个活跃研究中心患者进行亚组基因分析，定义"完整基因检测"需至少包含C3、CD46、CFH、CFB和CFI五个基因；4)采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析终末期肾病(ESKD)风险因素。

患者特征与基因分析

研究纳入172例患者(74例儿童，98例成人)，平均发病年龄23.6岁。基因检测显示52.9%患者存在补体通路致病变异，其中CFH变异最常见(25例)，其次是CD46(17例)和CFI(12例)。值得注意的是，CD46变异患者无一进展至ESKD，而CFH、C3或CFI变异显著增加肾功能丧失风险。抗CFH抗体阳性率达17%，且成人患者中潜在诱因(如妊娠、肾移植)更常见(18.4% vs 8.1%)。

疾病自然史与预后

图1显示儿童与成人ESKD-free生存率存在显著差异：

。多因素分析证实成人发病是ESKD独立危险因素(HR=3.45)。57%患者在确诊至入组期间经历TMA复发，28%复发≥2次。胃肠道症状是最常见肾外表现(22.1%)，而成人中枢神经系统症状发生率是儿童的6.4倍(17.3% vs 2.7%)。

临床意义与展望

这项研究首次系统描绘了英国aHUS患者的疾病全貌，其价值体现在三方面：首先，证实基因型与表型关联，为精准诊疗提供依据；其次，揭示成人患者更差的预后，提示需要更积极的干预策略；最后，90.4%的基因检测率为后续研究奠定基础。研究者特别指出，8.7%患者基线时已存在ESKD，凸显早期诊断的紧迫性。

研究也存在一定局限：注册研究设计可能遗漏快速进展病例；"潜在诱因"未确认因果关系；基因检测标准随时间演变可能影响结果可比性。但无论如何，这些发现为改善aHUS管理提供了重要循证依据，强调早期基因检测和靶向治疗的重要性，将助力实现从"对症治疗"到"对因治疗"的转变。