综述：脂肪素受体激动剂的神经保护作用：一项关于阿尔茨海默病临床前研究的更新荟萃分析

这篇综述系统评价了脂肪素受体激动剂(ADN-R Ag)在阿尔茨海默病(AD)模型中的治疗潜力，通过荟萃分析证实其能显著改善认知功能（Y迷宫/NOR/MWM测试，p<0.001），并揭示其通过AMPK/GSK3β/BACE1等多通路减少Aβ沉积、抑制神经炎症、增强自噬和线粒体功能的分子机制。

　　

背景

阿尔茨海默病(AD)作为痴呆症的主要病因，其病理特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和神经纤维缠结(NFT)。现有疗法如乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)仅能缓解症状，而脂肪素受体激动剂(ADN-R Ag)因其能通过血脑屏障并激活脑内AdipoR1/AdipoR2受体，成为潜在治疗靶点。

方法

研究检索了截至2025年5月的PubMed等数据库，纳入6项评估ADN-R Ag对APP/PS1、5XFAD和P301S模型小鼠作用的临床前研究。采用CAMARADES工具评估方法学质量，并通过随机效应模型进行荟萃分析。

结果

行为学改善

• Y迷宫：ADN-R Ag显著提高交替率（加权均数差21.75%，95% CI:16.61-26.88，p<0.001），提示短期记忆增强。

• 新物体识别(NOR)：治疗组探索新物体时间增加20.46%（p<0.001），但存在较高异质性（I²=75.8%）。

• 水迷宫(MWM)：逃避潜伏期缩短15.83秒（p<0.001），目标象限停留时间延长13.89秒（p<0.001），表明空间学习能力提升。

分子机制

1. Aβ清除：通过抑制GSK3β/BACE1/NF-κB通路减少Aβ生成，并上调APOE/LDLR促进清除。

2. 神经保护：减少小胶质细胞活化（Iba1↓）和炎症因子（TNF-α/IL-1β↓），挽救海马神经元突触可塑性（PSD-95↑）。

3. 自噬增强：激活AMPK/SIRT1通路，增加LC3-II和Beclin-1表达，促进Aβ自噬降解。

4. 代谢调节：改善胰岛素敏感性（pAkt↑/GSK3β^Ser9↓），恢复GLUT4膜转运。

5. 线粒体修复：通过AMPK/SIRT3上调融合蛋白Mfn2/OPA1，改善能量代谢。

讨论

ADN-R Ag的多靶点作用使其在AD治疗中独具优势，但研究存在局限性：

• 动物模型异质性（如5XFAD与APP/PS1的Aβ病理差异）可能影响结果一致性。

• 部分机制尚未明确，如AdipoR2在星形胶质细胞中的调控作用。

• 临床转化需进一步验证长期安全性和血脑屏障穿透效率。

结论

当前证据支持ADN-R Ag通过AMPK核心通路协同调控Aβ代谢、神经炎症和能量稳态，为AD提供了新的干预策略。未来需开展标准化实验设计和临床试验以验证其临床应用价值。