靶向GARP-TGF-β轴的双向抗肿瘤策略：成人T细胞白血病/淋巴瘤治疗新突破

本研究针对成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)的免疫抑制微环境与肿瘤细胞增殖机制，通过全转录组筛选发现GARP作为新型肿瘤抗原。研究人员证实GARP-TGF-β轴通过促进ATL细胞增殖并抑制效应T细胞活性驱动疾病进展，开发抗GARP单抗DS-1055a实现肿瘤细胞直接清除与免疫激活双重效应，为ATL治疗提供突破性策略。

　　

成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)是一种由人类T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)引起的侵袭性恶性肿瘤，患者中位生存期仅约1年。尽管现有治疗如单抗药物mogamulizumab和表观遗传调节剂valemetostat取得进展，但复发仍是重大挑战。ATL细胞独特的调节性T细胞(Treg)表型使其兼具肿瘤特性与免疫抑制功能，但如何利用这一特性开发靶向治疗仍是未解难题。

东京大学医科学研究所的研究团队在《Leukemia》发表突破性研究，通过整合临床样本的全转录组、单细胞多组学和表观遗传数据，发现跨膜蛋白GARP(LRRC32)是ATL细胞的关键肿瘤抗原。研究人员构建了从HTLV-1携带者到ATL患者的完整研究队列，运用流式分选、体外感染模型、磷酸化蛋白质组阵列和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)实验等技术，揭示GARP通过激活TGF-β信号通路形成"自促循环"：一方面促进ATL细胞增殖并维持Treg表观特征，另一方面抑制周围CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。

GARP-TGF-β轴驱动ATL恶性进展

单细胞转录组分析显示，HTLV-1感染早期即出现FOXP3⁺/CTLA4⁺的Treg样细胞克隆扩增。ATAC-seq检测到LRRC32基因座异常开放的染色质区域，其启动子含有FOXP3结合位点。在侵袭性ATL患者中，表面GARP表达与肿瘤负荷(r=0.82)和sIL-2R水平(r=0.79)显著正相关。通过shRNA敲低和过表达实验证实，GARP通过促进活性TGF-β1分泌（分泌量增加3.1倍）驱动细胞增殖，该效应可被TGF-β中和抗体逆转。

双向治疗策略的验证

研究人员开发了具有ADCC增强功能的抗GARP单抗DS-1055a。体外实验显示，该抗体可特异性清除GARP⁺ ATL细胞（杀伤效率达68%），并降低培养上清中TGF-β1水平（从452 pg/mL降至189 pg/mL）。单细胞RNA-seq分析发现，DS-1055a处理能恢复CD8⁺ T细胞中颗粒酶B(GZMB)和IFN-γ的表达（上调2.3倍），实现肿瘤细胞直接清除与免疫微环境重塑的双重效果。

这项研究首次阐明GARP-TGF-β轴在ATL发生发展中的核心作用，突破了传统Treg靶向治疗的局限性。临床转化方面，DS-1055a对高突变负荷的侵袭性ATL细胞仍保持显著杀伤效果，为难治性ATL患者提供了新希望。理论层面，该研究为HTLV-1感染后Treg样克隆的恶性转化机制提供了重要证据，其双向靶向策略对其它T细胞恶性肿瘤的免疫治疗具有借鉴意义。