炎症性趋化因子受体CCR1/2/3/5在流感特异性CD4+T细胞应答中的关键作用

本研究针对炎症性趋化因子受体CCR1/2/3/5（iCCRs）在流感病毒感染免疫调控中的协同机制，通过构建多基因敲除小鼠模型，首次系统揭示iCCRs缺失导致肺部CD4+T细胞特异性应答缺陷但CD8+T细胞不受影响，为呼吸道感染免疫治疗提供新靶点。

　　

呼吸道作为人体与外界环境交互的首要门户，其免疫防御机制关乎生命健康。当流感病毒(IAV)入侵时，趋化因子系统如同"化学导航仪"，引导免疫细胞精准抵达战场。其中CCR1、CCR2、CCR3和CCR5这组炎症性趋化因子受体(iCCRs)备受关注，它们不仅调控髓系细胞的迁移，还可能影响T细胞应答——这正是当前呼吸道免疫研究亟待破解的谜题。

格拉斯哥大学医学院（University of Glasgow, College of Medical, Veterinary and Life Sciences）Marieke Pingen团队在《Mucosal Immunology》发表的研究，通过独创的iCCRs全基因座敲除小鼠(iCCR KO)和四色荧光报告小鼠(REP)，首次系统解析了这组受体在流感免疫中的协同作用。研究发现，尽管iCCRs缺失不影响病毒清除和整体病理变化，却会特异性削弱CD4⁺T细胞的肺部招募与功能，这种缺陷甚至延续至记忆阶段，而CD8⁺T细胞则全程"免疫"。这一发现颠覆了传统认知，揭示iCCRs是CD4⁺T细胞应答的"专属开关"。

研究采用多组关键技术：1）构建iCCR基因簇完全敲除的转基因小鼠；2）利用REP报告小鼠进行受体表达谱绘制；3）流感病毒WSN株感染模型（100-200 PFU梯度接种）；4）四聚体染色追踪病毒特异性T细胞；5）流式细胞术检测细胞因子分泌谱；6） mediastinal淋巴结（mLN）-肺双器官免疫细胞迁移分析。

【结果与讨论】

肺部APCs表达iCCRs组合模式

通过REP小鼠的荧光报告系统，研究者首次绘制了稳态下肺部抗原提呈细胞(APCs)的iCCRs表达图谱：95%的Ly6C^hi单核细胞高表达CCR2，而肺泡巨噬细胞和B细胞基本不表达；DC1s和DC2s则共表达CCR2/CCR5。这种"组合编码"暗示不同APCs可能采用差异化的迁移策略。

iCCRs缺失对APC迁移影响有限

令人意外的是，iCCR KO小鼠在感染后6天仅显示单核/巨噬细胞减少，而DC亚群在引流淋巴结的归巢完全正常。这提示iCCRs在肺部DC迁移中存在器官特异性调控，与其在皮肤中的主导作用形成鲜明对比。

CD4⁺T细胞应答特异性受损

感染8天后，尽管总T细胞数量正常，但iCCR KO小鼠肺部IAV特异性CD4⁺T细胞减少50%，且IFN-γ⁺细胞显著降低。这种缺陷具有严格亚群特异性：CD8⁺T细胞的数量与功能完全不受影响。更关键的是，mLN中T细胞活化正常，说明缺陷源自肺部微环境调控而非初始激活。

记忆阶段持续存在CD4⁺T细胞缺陷

感染29天后，iCCR KO小鼠仍维持着更少的肺部记忆性CD4⁺T细胞。有趣的是，残留细胞中多因子(IFN-γ⁺/IL-2⁺/TNF-α⁺)分泌比例升高，可能通过功能代偿维持基本免疫保护。

这项研究开创性地揭示iCCRs在CD4⁺T细胞应答中的不可替代性，其机制可能涉及：1）CCR5介导的T细胞受体纳米簇形成；2）肺部特异性趋化因子梯度维持；3）APC-T细胞互作微环境塑造。该发现为疫苗佐剂设计和呼吸道感染免疫治疗提供了新思路——靶向iCCRs可能精准增强CD4⁺T细胞应答而不影响CD8⁺T细胞，这种"分而治之"的策略有望突破当前免疫干预的瓶颈。