肠道菌群调控胰腺REG/Reg异构体表达：揭示胰腺-十二指肠免疫协同新机制及其在胰腺疾病中的作用

推荐：本研究揭示了肠道菌群通过IL-22/STAT3通路选择性调控胰腺和肠道中"诱导型"REG/Reg异构体（如Reg3b/Reg3g）表达的分子机制，发现PDAC和胰腺炎中仅诱导型异构体上调，建立了菌群-十二指肠-胰腺的免疫调控轴，为胰腺疾病的靶向治疗提供新思路。

　　

在人体复杂的屏障系统中，胰腺和肠道面临着独特的免疫挑战：既要维持与共生微生物的平衡，又要防御病原体侵袭。REG/Reg蛋白家族作为C型凝集素（C-type lectins）成员，在肠道中被广泛研究其抗菌功能，但其在胰腺中的表达调控机制及与肠道菌群的关联仍不明确。尤其令人困惑的是，这些蛋白质在胰腺炎中被称作"胰腺炎相关蛋白（PAP）"，在胰腺癌（PDAC）中却与不良预后相关，这种双重身份背后的调控逻辑亟待揭示。

芝加哥大学病理学系（Department of Pathology, University of Chicago）的Yixuan D. Zhou等研究人员通过多组学方法系统研究了REG/Reg家族所有异构体在胰腺和肠道中的表达特征。研究团队运用定量PCR（Q-PCR）检测了人和小鼠多个组织的基因表达谱，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）定位关键细胞群，通过无菌小鼠、抗生素处理及分段丝状细菌（SFB）定植实验阐明菌群调控机制，并利用KPC（Kras^G12D;Trp53^fl/fl;Ptf1a^CreERT2）转基因小鼠模型和雨蛙素（cerulein）诱导的胰腺炎模型，结合16S rRNA测序分析微生物组变化。

小鼠和人类REG/Reg基因家族成员结构保守但在胰腺和肠道中表达模式不同

通过AlphaFold结构预测发现，REG3亚家族具有独特的碳水化合物识别域（CRD）结构。人和小鼠的胰腺均以REG1A/Reg1为主导异构体，而十二指肠是肠道中最类似胰腺的区段。单细胞测序显示，胰腺腺泡细胞和小肠肠上皮细胞是主要的REG/Reg产生者。

肠道微生物调控胰腺和肠道中特定Reg成员的表达

抗生素处理降低胰腺Reg2/Reg3a/Reg3b表达，而无菌小鼠定植常规菌群后这些基因显著上调。携带分段丝状细菌（SFB）的Taconic小鼠显示全胰腺Reg基因上调，这种效应在IL-22敲除小鼠中消失。流式分析揭示Th17细胞是介导此效应的主要IL-22来源。

胰腺疾病中仅诱导型Reg成员上调

在PDAC模型中，所有Reg基因在肿瘤和非肿瘤组织中均上调，其中诱导型（Reg2/Reg3a/Reg3b/Reg3g）上调达100倍。人类PDAC单细胞数据显示，REG1A/REG1B/REG3A在腺泡细胞中高表达，伴随IL22RA1丢失和IL6ST上调。胰腺炎模型中，诱导型Reg基因在1周内即上调25-100倍，而构成型Reg1/Reg3d变化较小。

胰腺疾病改变十二指肠微生物组

虽然胰腺疾病未显著改变肠道Reg表达，但胰腺炎4周后十二指肠黏膜和管腔中Turicibacter和Lachnospiraceae等革兰氏阳性菌富集，8周后更多菌群被耗竭。

这项研究首次系统阐明了REG/Reg家族在胰腺和肠道中的差异表达谱，提出了"诱导型"与"构成型"的功能分类，揭示了肠道菌群通过IL-22调控胰腺先天免疫的新机制。特别值得注意的是，十二指肠作为与胰腺解剖相邻的肠道区段，展现出最相似的Reg表达模式，暗示两者在进化上可能形成了协同防御策略。研究发现PDAC和胰腺炎中选择性上调诱导型Reg成员，为开发针对特定REG异构体的精准治疗策略提供了理论依据。从转化医学角度看，监测十二指肠菌群变化可能成为胰腺疾病早期诊断的新思路，而调控IL-22信号通路或可成为干预胰腺疾病进展的新靶点。