人源化小鼠肺植入模型揭示金黄色葡萄球菌感染机制及宿主-病原体互作新靶点

推荐：针对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)肺部感染缺乏人源化模型的难题，哥伦比亚大学团队开发了植入自体胎儿肺组织的人源化小鼠模型。研究发现该模型能支持细菌存活扩散，导致免疫细胞死亡且缺乏趋化因子诱导，并通过双RNA-seq揭示宿主Cyp24a1基因显著上调及细菌应激反应通路激活。该模型为研究人类特异性感染机制及抗生素耐药提供了新工具，发表于《Mucosal Immunology》。

　　

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是导致肺炎、败血症等严重感染的重要病原体，但传统小鼠模型难以模拟人类特异性免疫反应。尤其令人担忧的是，这种人类适应性病原体表达的毒力因子专门针对人类细胞受体，而现有疫苗研发屡屡受挫，抗生素耐药性问题日益严峻。更棘手的是，此前的人源化小鼠模型缺乏人类肺组织微环境，极大限制了肺部感染机制的研究。

为突破这一瓶颈，哥伦比亚大学人类转化免疫中心(Columbia Center for Translational Immunology)的Hui Wang和Dane Parker团队创新性地开发了植入自体胎儿肺组织的人源化小鼠模型。这项发表于《Mucosal Immunology》的研究显示，该模型不仅能支持金黄色葡萄球菌存活扩散，还首次揭示了细菌在人类肺组织中的应激反应机制，为抗感染治疗提供了新靶点。

研究人员运用三大关键技术：通过肾包膜植入胎儿胸腺/肺组织并注射CD34⁺干细胞构建人源化模型；采用流式细胞术定量分析免疫细胞亚群死亡；结合双RNA测序同步解析宿主与病原体的转录组变化。

研究结果呈现四大发现：

1. 人源化肺植入模型支持金黄色葡萄球菌感染

   肺植入物中细菌载量显著，并出现脾脏播散，同时伴随3.7倍出血增加和免疫细胞染色减少，证实模型有效性。

2. 人类肺植入物出现免疫细胞死亡

   感染24小时后，肺泡巨噬细胞减少6.4倍，树突细胞减少3.4倍，CD4⁺ T细胞锐减17倍。DAPI染色显示死亡细胞增加2倍，但细胞因子检测发现趋化因子缺失，揭示细菌可能主动抑制免疫招募。

3. 宿主转录组响应特征

   Cyp24a1基因表达激增54倍，提示维生素D代谢参与防御。虽然维生素D缺乏组脾脏播散增加2.7倍，但肺内细菌载量差异不显著，说明其作用有限。

4. 细菌毒力因子下调与应激反应激活

   与体外培养相比，植入物中细菌的毒力调控系统Agr、α毒素等表达降低，而热休克蛋白调控基因hrcA及其下游dnaJ/dnaK显著上调。hrcA缺陷菌株在肺内定植降低58%，证实热休克反应对细菌存活的关键作用。

这项研究开创性地将人类肺组织植入与人源化免疫系统相结合，克服了传统模型无法模拟人类特异性互作的缺陷。特别值得注意的是，该模型首次发现金黄色葡萄球菌在人类肺环境中会主动下调毒力因子并激活应激通路，这种"潜伏生存策略"可能解释其临床持久感染特性。尽管模型存在呼吸生理差异等技术限制，但其为疫苗靶点筛选和宿主导向疗法开发提供了不可替代的研究平台。研究揭示的hrcA应激通路重要性，以及维生素D代谢与感染播散的潜在关联，均为抗感染治疗开辟了新思路。