靶向GSK-3β的新型支架化合物发现：基于分子建模技术的阿尔茨海默病治疗策略

本研究针对阿尔茨海默病(AD)治疗中糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)靶点抑制剂的临床需求，通过药效团虚拟筛选技术从20万化合物库中鉴定出两种新型支架化合物VL-1和VL-2。研究人员采用分子对接、ADMET分析和100 ns分子动力学模拟(MDS)验证了二者与GSK-3β ATP结合位点的稳定相互作用（结合自由能分别为-37.55±0.50和-28.85±0.33 kcal/mol），为开发靶向tau蛋白过度磷酸化的抗AD药物提供了先导化合物。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为全球老龄化社会最棘手的神经退行性疾病之一，其治疗领域长期面临"靶点明确但药物匮乏"的困境。尽管学界早已确认糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)在tau蛋白异常磷酸化中的核心作用，但临床级抑制剂的开发却屡屡受挫——已进入III期临床试验的tideglusib也因疗效问题折戟沉沙。这种现状凸显了探索新型GSK-3β抑制剂的紧迫性。

沙特阿拉伯吉赞大学护理与健康科学学院的研究团队另辟蹊径，采用计算药物发现策略展开攻关。他们以PDB 6LQ配体为模板构建药效团模型，通过Phase软件对VITAS-M Lab数据库的20万化合物进行虚拟筛选，结合Glide分子对接（GScore<-8 kcal/mol）遴选出4个候选化合物。经ADMET特性评估后，最终锁定3-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)-N-(4-sulfamoylphenyl) benzamide(VL-1)和trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate(VL-2)进行深入验证。相关成果发表于《Cellular and Molecular Neurobiology》。

研究团队主要运用了三大关键技术：1)基于20个GSK-3β共晶结构的药效团建模（AUC=0.82）；2)多精度分子对接（HTVS/SP/XP模式）；3)100 ns分子动力学模拟结合MM/GBSA结合自由能计算。特别通过EF1%=28.73的指标验证了筛选方法的可靠性。

分子建模技术揭示稳定结合模式

通过分析20个GSK-3β共晶结构（PDB ID：3I4B至7U2Z），研究人员发现ATP结合位点的Val135、Asp181和Lys183等关键残基构成保守药效特征。

显示，VL-1能形成4个氢键和5个π-烷基相互作用，而VL-2则建立3个氢键网络，二者均与ATP竞争位点形成稳定结合。

ADMET特性验证成药潜力

QikProp分析显示，VL-1（MW=420.43）和VL-2（MW=351.31）均符合Lipinski五规则，其中VL-2的脑血屏障渗透性（QPlogBB=-1.915）和hERG毒性风险（QPlogHERG=-5.337）表现更优，

直观展示了两者与参考配体的空间叠合度。

分子动力学确认结合稳定性

100 ns模拟显示，VL-1复合物RMSD稳定在1.5-2 ?，其结合自由能（-37.55 kcal/mol）显著优于参考化合物CHEMBL474807。

揭示VL-1存在单一能量最低点，而VL-2呈现双稳态构象，说明前者具有更稳定的结合特性。

该研究通过系统性计算筛选，不仅发现了优于已知抑制剂的先导化合物，更建立了可推广的GSK-3β抑制剂开发流程。特别值得注意的是，VL-1与Asp181形成的稳定氢键网络，为设计选择性ATP竞争抑制剂提供了新思路。尽管仍需体内实验验证，但这项工作的真正价值在于：首次将药效团建模、多精度对接与长时程MDS相结合，为攻克AD治疗中的"靶点-药物转化鸿沟"提供了范式转移式的解决方案。正如讨论部分强调的，这种多层级计算策略同样适用于其他tau蛋白相关疾病的药物开发。