综述：揭示c-Met在心血管疾病中的作用：一个充满希望的治疗靶点

这篇综述系统阐述了c-Met（HGF受体酪氨酸激酶）在心血管疾病（CVDs）中的双重调控机制，涵盖其在动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎和肺动脉高压（PAH）中的病理生理作用。文章重点探讨了c-Met通过PI3K/Akt、RAS/MAPK和STAT3等通路调控细胞增殖、存活、血管生成和组织修复的分子机制，并分析了靶向c-Met的CAR-M细胞疗法、小分子抑制剂和单克隆抗体的治疗潜力。

　　

揭示c-Met在心血管疾病中的双重角色

c-Met的结构与生物学功能

c-Met是一种由Met基因编码的跨膜受体酪氨酸激酶（RTK），由50kD的α链和145kD的β链组成异源二聚体。其胞外域包含SEMA、PSI和IPT结构域，其中SEMA是肝细胞生长因子（HGF）的低亲和力结合区，而IPT3和IPT4是高亲和力结合位点。胞内域则包含近膜区（JM）、酪氨酸激酶（TK）区和多功能对接位点（MFDS）。HGF与c-Met结合后，触发Y1234/Y1235自磷酸化，进而激活PI3K/Akt、RAS/MAPK和STAT3等下游通路，调控细胞增殖、迁移和血管生成。

c-Met在心血管系统中的表达与调控

在生理状态下，c-Met低水平表达对维持心肌细胞稳态至关重要。HGF/c-Met信号通过激活PI3K/Akt通路抑制心肌细胞凋亡（Bcl-2↑/Bax↓），并通过ERK通路促进血管内皮细胞迁移（VEGFR2↑）。动物实验显示，c-Met基因敲除小鼠会出现心脏发育缺陷，证实其在心血管发育中的关键作用。

c-Met在心血管疾病中的矛盾作用

动脉粥样硬化：双刃剑效应

早期研究中，c-Met激活通过磷酸化eNOS（Ser1177）促进NO生成，抑制内皮细胞凋亡（VCAM-1/ICAM-1↓），发挥保护作用。但在晚期斑块中，异常激活的c-Met会通过NF-κB通路促进炎症因子（TNF-α/IL-6）释放，加剧平滑肌细胞增生（PCNA/Cyclin D1↑）和斑块不稳定性。

心肌梗死：心脏修复的助推器

缺血再灌注损伤后，心肌c-Met表达显著上调。HGF通过MEK/ERK通路减少心肌细胞氧化应激凋亡（Caspase-3↓），并通过STAT3促进M2型巨噬细胞极化（IL-10↑/TNF-α↓），同时刺激VEGF介导的血管新生（CD31⁺微血管↑）。临床数据显示，心肌梗死患者外周血c-Met⁺干细胞数量与左室射血分数（LVEF）呈正相关。

心力衰竭：从保护到恶化

代偿期阶段，c-Met通过PGC-1α维持线粒体生物合成（TFAM↑），延缓心肌纤维化（TGF-β1/Smad3↓）。但进入失代偿期后，慢性炎症导致c-Met信号紊乱，与肾素-血管紧张素系统（RAS）形成恶性循环，加速心室重构。

心肌炎与PAH：炎症与增殖的推手

在心肌炎中，c-Met⁺ T细胞浸润通过JNK/p38 MAPK通路促进IFN-γ分泌，而PAH患者则因SOX17缺失导致HGF/c-Met信号过度激活，引发肺动脉平滑肌异常增殖（CD11b⁺细胞浸润↑）。

靶向c-Met的治疗策略

1. CAR-M-c-Met细胞疗法：在胰腺癌模型中显示出特异性吞噬肿瘤细胞的能力，未来或可应用于心肌纤维化治疗；
2. 小分子抑制剂：如SU11274通过阻断MET催化活性抑制肿瘤转移，但心血管适应症仍需验证；
3. 单克隆抗体：MetMAb通过阻断HGF结合抑制血管平滑肌增生，在心肌梗死动物模型中减少纤维化面积达40%。

未来展望

精准调控c-Met时空激活将成为治疗关键——在心肌梗死中增强其促修复作用，而在PAH或晚期心衰中抑制其促纤维化效应。目前仍需大规模临床试验验证不同干预策略的长期安全性。