非精神活性大麻提取物通过5-HT1A受体调控促进可卡因条件位置偏好的消退并抑制复吸

研究人员针对吸食可卡因依赖治疗难题，创新性评估了非精神活性大麻提取物（NPCE）在AEME-COC（可卡因热解产物）诱导的条件位置偏好（CPP）模型中的作用。通过对比CBD与NPCE的疗效，发现NPCE能显著缩短消退潜伏期并选择性抑制触发剂量诱导的复吸，且该作用由5-HT1A受体介导。这项发表于《Physiology》的研究为开发新型戒毒干预策略提供了重要靶点。

　　

吸食可卡因是全球范围内严重的公共卫生问题，其独特的成瘾特性与常规可卡因使用存在显著差异。当可卡因基通过高温热解被吸入时，会产生大量甲基苯甲酰芽子碱（AEME），这种物质与可卡因共同构成吸食可卡因的主要活性成分。研究表明，AEME能增强可卡因的神经毒性，导致更持久的药物关联记忆，这使得传统戒毒手段对吸食可卡因成瘾者效果有限。更棘手的是，尽管大麻二酚（CBD）在可卡因依赖治疗中展现出潜力，但其对吸食可卡因相关记忆的调控作用尚不明确。

针对这一科学难题，哥伦比亚国立大学药学院的研究团队开展了一项创新性研究。他们建立了一个模拟吸食可卡因的动物模型，采用AEME与可卡因联合给药（AEME-COC）来诱导条件位置偏好（CPP），系统评估了非精神活性大麻提取物（NPCE）和纯CBD对药物记忆消退和复吸的影响。研究结果发表在《Physiology》杂志上，为开发针对吸食可卡因成瘾的新型治疗策略提供了重要依据。

研究人员主要运用了三种关键技术方法：首先，建立AEME-COC诱导的CPP模型，通过对比可卡因单独给药组评估热解产物的特异性影响；其次，采用药理学辅助消退范式，测试NPCE和CBD对记忆消退的调节作用；最后，通过给予5-HT_1A受体拮抗剂WAY-100,135和CB2受体反向激动剂AM630，解析NPCE的作用机制。所有实验均使用雄性CD1小鼠，行为数据通过AnyMaze软件分析。

研究结果可分为三个重要发现：

1. AEME-COC与可卡因CPP模型的比较

   实验首次证实AEME-COC诱导的CPP消退时间（70天）显著长于可卡因单独给药组（28天），说明热解产物AEME确实会延长药物关联记忆的持久性。在条件阶段，AEME-COC组的条件室探索时间也明显少于可卡因组，提示二者可能通过不同神经机制产生奖赏效应。

2. NPCE与CBD对记忆消退的影响

   令人惊讶的是，尽管CBD在20-60 mg/kg剂量范围内未显示出显著效果，但含58% CBD的NPCE却使AEME-COC CPP的消退时间显著缩短。NPCE组动物仅需较少训练次数就能达到消退标准，效应量高达1.31，表明大麻提取物中的其他成分（如0.3 mg/kg THC和多种萜烯）可能通过"随行效应"增强了治疗效果。

3. NPCE对复吸的调控机制

   在记忆重新激活后立即给予NPCE，能特异性抑制50%触发剂量诱导的复吸，但对声音应激诱导的复吸无效。机制研究发现，5-HT_1A受体拮抗剂WAY-100,135可完全阻断NPCE的这种保护作用，而CB2受体拮抗剂AM630则无显著影响，证明NPCE主要通过5-羟色胺能系统而非大麻素系统发挥作用。

这项研究的讨论部分提出了几个关键见解：首先，AEME可能通过上调D3多巴胺受体促进应激诱导的复吸，这解释了为何NPCE对该指标无效；其次，NPCE中除CBD外的微量成分（如CBG、CBN等）可能通过TRPV1和PPARs等靶点协同增强疗效；最后，5-HT_1A受体作为NPCE作用的主要介质，为开发靶向戒毒药物提供了新方向。

该研究的临床意义在于：首次证实NPCE而非纯CBD可能更适合治疗吸食可卡因成瘾，其多组分特性可同时调控多个神经递质系统；揭示了5-HT_1A受体是干预药物记忆复吸的潜在靶点；为开发基于大麻提取物的复合戒毒制剂提供了理论依据。未来研究需要进一步解析NPCE中各组分的确切作用，并评估其在女性动物模型中的效果，以推动其向临床应用转化。