PARP抑制剂奥拉帕尼在大型动物模型中缓解肺纤维化的机制研究及临床转化价值

本研究针对特发性肺纤维化(IPF)现有治疗药物疗效有限的问题，通过大型动物模型验证了临床已获批的PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)的治疗潜力。研究人员采用绵羊博来霉素(BLM)诱导的肺纤维化模型，证实奥拉帕尼能显著降低PARP1过表达、减轻肺部炎症和胶原沉积，并抑制肺成纤维细胞迁移。该研究为PARP抑制剂在非肿瘤适应症中的重新利用提供了重要依据。

　　

肺纤维化是一种致命的进行性肺部疾病，目前仅有的两种抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布虽能延缓疾病进展，但无法完全阻止纤维化进程，且伴有明显副作用。面对这一临床困境，科学家们将目光投向了PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂这类"老药新用"的可能性。已有研究表明，PARP1在多种器官纤维化中发挥关键作用，但相关研究多局限于小鼠模型，而大型动物模型的研究数据仍属空白。

Federation University Australia的研究团队在《BMC Pulmonary Medicine》发表了一项突破性研究。他们采用与人类肺部解剖生理特征高度相似的绵羊模型，系统评估了临床已获批的PARP抑制剂奥拉帕尼对已建立肺纤维化的治疗效果。研究发现，奥拉帕尼能显著改善博来霉素诱导的肺纤维化，为这类药物的临床转化提供了强有力的 preclinical 证据。

研究采用了多项关键技术：1）建立绵羊博来霉素诱导的肺纤维化模型，通过支气管镜将博来霉素和生理盐水分别注入同只动物的不同肺叶；2）口服奥拉帕尼（10 mg/kg，每周两次）进行为期4周的治疗干预；3）超高效液相色谱（UHPLC）分析血浆药物浓度；4）半定量组织病理学评分评估炎症和纤维化程度；5）Masson三色染色和羟脯氨酸测定量化胶原沉积；6）原代绵羊肺成纤维细胞二维伤口愈合实验评估细胞迁移能力。

研究结果部分：

PARP1表达分析显示，博来霉素损伤肺叶中PARP1表达显著增加，而奥拉帕尼治疗使PARP1水平恢复至接近基线。组织病理学评估发现，奥拉帕尼治疗显著降低了博来霉素暴露肺叶的炎症和纤维化评分。Masson三色染色和羟脯氨酸测定共同证实，奥拉帕尼治疗组的胶原沉积显著减少。支气管肺泡灌洗（BAL）细胞分析显示，奥拉帕尼显著降低了中性粒细胞和淋巴细胞数量。体外实验证明，奥拉帕尼以剂量依赖方式抑制原代肺成纤维细胞的迁移能力。

这项研究首次在大型动物模型中证实，PARP1的过度表达和激活在肺纤维化病理过程中起关键作用。临床已获批的PARP抑制剂奥拉帕尼通过多途径发挥治疗作用：降低PARP1表达、减轻肺部炎症、减少胶原沉积、抑制成纤维细胞迁移。特别值得注意的是，研究中使用的奥拉帕尼剂量远低于癌症治疗的最大耐受剂量，提示其用于肺纤维化治疗可能具有更好的安全性。该研究为PARP抑制剂的临床转化提供了重要依据，也为特发性肺纤维化患者带来了新的治疗希望。未来研究需要进一步优化给药方案，评估长期治疗效果和系统性影响，推动这一"老药新用"策略早日进入临床实践。