地塞米松通过调控代谢重编程和炎症平衡抑制雄激素不敏感前列腺癌细胞的应激反应

本研究针对雄激素不敏感前列腺癌细胞在血清剥夺条件下的应激反应，探讨了地塞米松（DEX）通过调控葡萄糖/脂质代谢、NF-κB通路和细胞周期关键基因（如BAX/BCL2、ESR1/ESR2）发挥的"双刃剑"作用。团队发现DEX虽能抑制DU-145和PC3细胞增殖与迁移，但通过上调ALOX5和GLUT1等基因促进细胞在营养匮乏环境中的存活，提示其临床使用需警惕肿瘤休眠导致的复发风险。

　　

前列腺癌治疗领域长期面临一个棘手难题：当肿瘤进展至去势抵抗阶段（CRPC），癌细胞会通过激活糖皮质激素受体（GR）等替代通路逃逸治疗。尤其令人担忧的是，临床上广泛使用的抗炎药物地塞米松（DEX）——一种强效GR激动剂，其对雄激素受体阴性（AR-）肿瘤的确切作用仍存在争议。这种认知空白可能导致治疗方案的潜在风险，比如是否会在抑制肿瘤生长的同时，意外地为癌细胞提供"保护伞"？

波兰罗兹医科大学（Medical University of Lodz）的Weronika Broszkiewicz团队在《Reproductive Biology》发表的研究，首次系统揭示了DEX在模拟肿瘤微环境（TME）的营养胁迫条件下，对DU-145和PC3两种AR-前列腺癌细胞的多维度影响。研究人员采用血清浓度降至5%的培养基模拟实体瘤常见的营养匮乏状态，通过长达9天的持续给药，结合流式细胞术、qPCR和功能实验等关键技术，绘制出DEX调控癌细胞存活的分子图谱。

主要技术方法

研究团队建立了72小时和216小时两种给药周期，采用MTT/Alamar Blue双检测法评估细胞活力；通过克隆形成实验分析长期增殖潜力；利用Muse细胞周期检测试剂盒分析周期分布；采用基质蛋白包被实验检测细胞粘附能力；结合伤口愈合实验评估迁移性；最后通过RT-qPCR检测NF-κB家族、代谢相关基因等22个靶点的表达变化。

3.1 细胞活力与增殖

在模拟临床剂量的10-100 nM浓度范围内，延长给药至9天使DU-145和PC3细胞活力分别下降至37%和57%。值得注意的是，克隆形成实验显示DEX主要抑制集落扩展而非完全消除，提示其 cytostatic（细胞静止）而非cytotoxic（细胞毒）特性。

3.2 细胞周期调控

血清剥夺本身诱导的G₀/G₁期阻滞被DEX进一步强化，DU-145细胞在两种浓度下S期细胞减少50%，而PC3仅在高浓度(100 nM)出现显著改变。这与Ki67表达稳定但VIM（波形蛋白）表达波动的现象吻合，暗示DEX可能通过维持细胞"休眠态"抑制增殖。

3.3 生存与死亡平衡

最引人深思的发现是：在血清饥饿条件下，100 nM DEX使DU-145活细胞比例增加15%，凋亡细胞减少6%。基因层面观察到NFKB2、RELA等促炎因子下调，而脂氧合酶ALOX5表达提升3倍，揭示DEX可能通过"代谢救援"帮助细胞应对营养危机。

3.4 转移相关表型

DEX处理使PC3细胞对I型胶原的粘附降低40%，同时DU-145细胞的迁移距离缩短30%。但EMT标志物VIM在PC3中反常升高，暗示不同细胞系可能存在差异化的转移抑制机制。

3.5 代谢重编程

在DU-145中，DEX显著抑制脂肪酸β氧化关键酶CPT1A和胆固醇受体LDLR，却激活了促生存的ALOX5通路；而PC3细胞表现出GLUT1葡萄糖转运体上调93%，揭示不同细胞系采用不同代谢策略适应压力环境。

这项研究的重要价值在于揭示了DEX在AR-前列腺癌中的"矛盾效应"：一方面通过阻滞细胞周期和抑制NF-κB发挥抗癌作用，另一方面又通过代谢重编程（如激活ALOX5-GLUT1轴）帮助癌细胞在恶劣环境中存活。这解释了为何临床上DEX治疗可能伴随微小残留病（MRD）风险，为联合用药策略（如5-LOX抑制剂）提供了理论依据。特别值得注意的是，DU-145和PC3细胞对DEX的差异化反应，提示未来治疗需根据肿瘤分子分型个性化调整GR调节方案。