帕金森药物苯扎托品通过组胺受体H1依赖性机制展现抗结核分枝杆菌宿主导向治疗活性

为解决结核病治疗面临的抗生素耐药性和疗程长等挑战，不列颠哥伦比亚大学团队通过高通量筛选发现抗帕金森药物苯扎托品(BZT)可通过阻断巨噬细胞组胺受体HRH1显著抑制结核分枝杆菌(Mtb)和鼠伤寒沙门菌(STm)的细胞内生长。研究证实BZT在动物模型中分别降低70%肺部结核负荷和1-log沙门菌载量，为宿主导向治疗(HDT)提供了新型候选药物。

　　

结核病至今仍是全球最致命的细菌性传染病，每年导致130万人死亡。尽管现有抗生素组合疗法取得成效，但长达数月的治疗周期、日益严重的耐药性问题以及药物对潜伏感染无效等挑战持续存在。更棘手的是，结核分枝杆菌(Mtb)作为专性胞内病原体，能巧妙逃逸宿主免疫清除机制，在巨噬细胞内建立生存堡垒。这种特性促使科学家将目光转向宿主导向治疗(HDT)——通过调控宿主细胞功能而非直接攻击病原体的创新策略。

不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)的研究团队独辟蹊径，从抗新冠病毒化合物库"COVID-Box"中筛选出抗帕金森药物苯扎托品(Benztropine, BZT)。这种临床使用近70年的老药展现出令人惊喜的双重特性：在THP-1源性巨噬细胞和小鼠RAW 264.7细胞中，BZT能以IC₅₀=15μM和4μM的浓度分别抑制Mtb生长；在健康人源单核细胞衍生巨噬细胞(hMDMs)中同样保持活性。更引人注目的是，BZT对另一重要病原体鼠伤寒沙门菌(STm)的抑制效果更显著(IC₅₀=1.9μM)。

研究采用多学科技术组合：高通量内容筛选鉴定先导化合物；CRISPR-Cas9构建HRH1基因敲除(HRH1 K/O)细胞系；siRNA基因沉默验证靶点；pHrodo标记技术量化噬菌体酸化程度；BALB/c小鼠气溶胶感染模型评估肺部结核负荷；CD-1小鼠皮下脓肿模型测试抗沙门菌效果。

BZT展现宿主依赖性抗菌活性

通过对比体外培养基和细胞内环境中的抗菌效果，发现BZT在7H9肉汤培养基中即使达到100μM仍无直接抗菌活性，而预处理巨噬细胞也不能增强其效果，证实其作用完全依赖宿主细胞机制。时间进程分析显示BZT通过抑制细菌复制而非直接杀灭发挥抑菌作用，使感染96小时后巨噬细胞内的Mtb数量维持在感染初期水平。

HRH1受体是关键作用靶点

化学竞争实验发现组胺能完全逆转BZT的抗菌效果，而毒蕈碱受体M1激动剂卡巴胆碱和多巴胺转运体(DAT)底物多巴胺无此作用。在8种HRH1阻断剂中，BZT抑制Mtb的效果远超传统抗组胺药。基因层面证据显示：siRNA沉默HRH1使Mtb生长降低40%；CRISPR敲除HRH1的THP-1细胞对BZT不再响应；Western blot证实HRH1蛋白在基因编辑细胞中完全缺失。

增强噬菌体酸化是核心机制

pHrodo标记实验揭示BZT处理使活Mtb与酸性噬菌体的共定位率提升2.5倍，与HRH1敲除细胞表型一致。这表明HRH1信号通路正常情况下会抑制噬菌体酸化，而BZT通过阻断该通路恢复巨噬细胞的杀菌功能。

动物模型验证治疗效果

口服BZT(20 mg/kg)两周使结核感染小鼠肺部细菌负荷降低70%，效果堪比一线药物利福平(10 mg/kg)。在沙门菌脓肿模型中，单次皮下注射BZT(5 mg/kg)不仅使脓肿体积缩小71%，还使细菌载量下降1个数量级，显著改善临床症状。

这项发表于《npj Antimicrobials and Resistance》的研究具有多重突破意义：首次揭示抗帕金森药物通过组胺受体调控免疫抗菌功能的机制；为结核和沙门菌感染提供首个HRH1靶向治疗方案；证实老药新用策略在抗感染领域的巨大潜力。特别值得注意的是，BZT已具备成熟的人体安全性数据，其重定位开发周期和成本远低于新药研发。研究人员还发现两个结构类似物NSC169431(已获批抗组胺药)和NSC22953的活性优于BZT，为后续药物优化指明方向。这些发现不仅为应对抗生素耐药危机提供新思路，也为理解神经-免疫互作在感染性疾病中的作用开辟了新视角。