头颈鳞癌免疫治疗新突破：炎症标志物与T细胞受限预测PD-1抑制剂疗效

针对PD-1抑制剂在复发转移性头颈鳞癌（rmHNSCC）中响应率低的问题，研究者通过FOCUS试验队列分析发现，PD-L1 CPS无法有效预测疗效，而高炎症标志物（IL-6/sCD25/sTIM-3）、外周中性粒细胞及TCR克隆性与不良预后显著相关。该研究为个性化免疫治疗策略提供了新依据。

　　

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大高发癌症，每年导致约4.5万人死亡。尽管PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）的引入改变了复发转移性患者（rmHNSCC）的治疗格局，但仅部分患者能从中获益。目前临床依赖的PD-L1联合阳性评分（CPS）预测效果有限，亟需更精准的生物标志物指导治疗决策。

德国马丁·路德大学哈勒-维滕贝格医学院（Martin-Luther-University Halle-Wittenberg）的Lisa Paschold团队在《npj Precision Oncology》发表的研究中，通过对FOCUS试验（NCT05075122）75例患者的综合分析，揭示了炎症微环境和T细胞功能缺陷是影响免疫治疗响应的关键因素。研究采用多组学方法，包括T细胞受体β链（TRB）高通量测序、45种血浆细胞因子检测、细胞游离DNA（cfDNA）定量及中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）分析，结合机器学习模型，构建了新型预后预测体系。

主要技术方法

1. 队列设计：纳入75例接受帕博利珠单抗±hTERT疫苗UV1的rmHNSCC患者，采集基线及治疗周期血液样本

2. 免疫组库分析：通过Illumina MiSeq平台对TRB进行高通量测序，计算克隆性（clonality）、丰富度（richness）和香农多样性指数

3. 液相因子检测：使用多重免疫分析法定量IL-6、sCD25等炎症标志物和可检查点分子（sTIM-3/sPD-1）

4. 计算建模：采用Lasso回归和3折交叉验证筛选关键预后变量

研究结果

1. PD-L1 CPS的预测局限性

   即使PD-L1 CPS≥1的患者群体中，高（≥20）低分组间无生存差异（

   
   ），提示需要超越组织表达的预测体系。

2. T细胞免疫图谱的动态价值

   治疗期间TCR克隆性增加>20%的患者总生存期显著缩短（HR=2.056, p<0.001），反映适应性免疫受限与疗效负相关（

   
   ）。

3. 炎症因子的双重作用

   高基线IL-6（HR=1.040, p=0.042）与sCD25（HR=1.001, p=0.007）预示不良预后，而IFN-λ2/3升高患者生存显著改善，提示III型干扰素可能逆转炎症耐药（

   
   ）。

4. cfDNA与NLR的协同意义

   cfDNA>7.9 ng/ml或NLR>4.1的患者中位OS缩短40%，但两者无显著相关性（

   
   ），表明不同炎症通路参与免疫抑制。

5. 免疫分型的临床转化

   无监督聚类鉴定出sTIM-3^high/sCD25^high（高危）、IFN-λ2/3^high（保护）和中性表型三组，其生存差异达9.3个月（p<0.0001）。最终模型AUC达0.95（6个月预测）（

   
   ）。

结论与展望

该研究突破性地证实：① PD-1抑制剂单药疗效受系统性炎症（IL-6/sCD25）和T细胞功能耗竭（克隆性增加）共同制约；② IFN-λ2/3可能通过上调MHC-I克服IL-6介导的JAK/STAT通路抑制；③ 基于外周血的sCD25+IL-6+TCR克隆性组合模型较PD-L1 CPS更具预测价值。这些发现为rmHNSCC分层治疗提供了新思路——对"高炎症/低免疫"表型患者，应考虑联合JAK抑制剂或化疗；而IFN-λ2/3信号可能成为新型增敏靶点。未来需在前瞻性队列中验证该模型的临床适用性，并探索UV1疫苗对III型干扰素通路的调控机制。