空间分割放射治疗中细胞间信号传导对肺癌剂量指标与疗效影响的建模研究

本研究针对空间分割放射治疗(SFRT)中传统线性二次(LQ)模型忽略细胞间信号传导的问题，通过建立整合直接辐射损伤与旁效应(bystander effect)的动力学模型，评估了VMAT-GRID和3D-LRT两种治疗方案的生物剂量差异。研究发现信号传导会提升等效均匀剂量(EUD)和正常组织并发症概率(NTCP)，但降低治疗比(TR)，尤其在剂量梯度陡峭的3D-LRT方案中更为显著。该研究为优化SFRT计划评估提供了新型生物物理模型框架。

　　

在放射治疗领域，空间分割放射治疗(SFRT)通过创造高峰剂量("peak")和低谷剂量("valley")交替分布的独特模式，为治疗体积大、无法手术或放射抵抗的肿瘤提供了新思路。然而传统线性二次(LQ)模型存在两大局限：一是仅考虑直接辐射损伤而忽略细胞间信号传导，二是对超过12 Gy的高剂量区域预测失准。这导致临床观察到的"非均匀照射却产生均匀肿瘤消退"现象无法用现有理论合理解释。

为解决这一难题，德黑兰医科大学医学物理与生物医学工程系的研究团队开发了基于容积调强放疗(VMAT)的SFRT框架，结合McMahon等人提出的动力学模型，首次在三维体素化空间中量化了信号传导对肺癌治疗的影响。研究通过模拟信号分子(如ROS和细胞因子)的时空扩散、DNA损伤累积及细胞存活率，发现细胞间信号会显著改变SFRT计划的生物剂量分布——使低谷区域细胞杀伤增加22-30%，同时使治疗比下降23-50%。该成果发表于《Scientific Reports》，为精准评估复杂放疗技术提供了新范式。

关键技术方法包括：1) 从肺癌患者CT图像重建三维治疗计划，设计VMAT-GRID(柱状靶区)和3D-LRT(球状靶区)两种空间分割方案；2) 建立整合信号产生(η)、扩散(θ)和衰减(λ)的偏微分方程模型，模拟ρ_max信号浓度动态；3) 采用MATLAB实现有限差分法计算各体素暴露于阈值浓度(ρ_threshold)的持续时间τ；4) 通过Poisson分布将直接辐射损伤(HPG×D)与旁效应损伤(H_B)转化为DNA双链断裂；5) 基于Lyman-Kutcher-Burman模型计算NTCP值。

主要研究结果

剂量分布特征

对比物理剂量与生物剂量分布发现：3D-LRT方案因三维剂量梯度更陡峭，信号传导使EUD提升16.2%(15 Gy)和13.8%(20 Gy)，显著高于VMAT-GRID的5.0%和3.6%。

治疗比变化

信号传导导致治疗比(TR)在3D-LRT中下降50.3%(15 Gy)和41.7%(20 Gy)，VMAT-GRID则下降38.1%和23.1%。主因是旁效应使正常细胞在低谷区域的存活率低于LQ模型预测值。

剂量体积直方图差异

生物DVH显示：在占GTV 60-80%体积的低剂量区(2-8 Gy)，细胞存活率比物理剂量预测值低15-25%，而高剂量靶区(>15 Gy)因信号衰减存活率反升3-5%。

正常组织保护

尽管NTCP值因信号传导略有上升(左肺从3.40×10^-3增至4.08×10^-3)，但所有器官的并发症概率仍<0.01%，证实SFRT的安全优势。

这项研究开创性地揭示了细胞间信号传导在SFRT中的双重作用：既通过"辐射旁观者效应"增强肿瘤控制，又可能削弱正常组织保护效果。特别值得注意的是，3D-LRT因三维剂量调制产生的立体信号网络，其生物效应修正幅度是二维VMAT-GRID的2-3倍。这提示未来优化SFRT计划时，需在剂量梯度设计与信号传播范围(√(θ/λ))之间寻求平衡。研究建立的MATLAB计算框架可直接整合入现有TPS系统，为临床实施生物引导的精准放疗奠定基础。