SMARCA4在肺癌中的关键作用：从分子机制到精准治疗新策略

本研究聚焦SWI/SNF染色质重塑复合体核心亚基SMARCA4在肺癌中的功能缺失机制，系统阐述了其与SMARCA2的合成致死效应、临床病理特征及免疫治疗响应特性。研究人员通过多组学分析揭示了SMARCA4缺失导致的代谢重编程（OXPHOS依赖）和表观遗传失调（PRC1/2滞留），为开发PROTAC降解剂等靶向疗法提供了理论依据，对改善SMARCA4缺陷型肺癌患者预后具有重要临床价值。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率榜首，尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，SMARCA4缺陷型肺癌患者仍面临诊断晚、预后差的困境。作为SWI/SNF（switch/sucrose non-fermentable）染色质重塑复合体的核心ATP酶亚基，SMARCA4（BRG1）的突变会导致基因组不稳定性和表观遗传紊乱，但具体分子机制和靶向策略尚未明确。浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次系统揭示了SMARCA4缺陷型肺癌的分子特征与治疗脆弱性。

研究采用多学科交叉方法：1）通过TCGA数据库分析SMARCA4突变谱与共突变特征；2）建立条件性基因敲除小鼠模型解析细胞起源；3）利用染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）和RNA测序技术绘制增强子重塑图谱；4）开发SMARCA2特异性PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）降解剂并进行体内外药效评估。

SMARCA4/2的结构与功能

研究显示SMARCA4与SMARCA2共享六个保守结构域（PRR、QLQ、HSA、ATPase、RB结合域和溴域），其中ATPase结构域突变（如G784E）会延缓染色质解离，而DNA结合槽突变（如D881G）则削弱DNA结合力。

临床病理特征

SMARCA4突变分为I型（截短突变/纯合缺失）和II型（错义突变），其中I型患者预后更差。免疫组化显示SMARCA4缺陷型未分化肿瘤（dUT）普遍存在SOX2⁺/SALL4⁺表达，而SMARCA4缺陷型非小细胞肺癌（dNSCLC）则呈现CK7⁺/HepPar-1⁺特征。

治疗策略突破

研究发现SMARCA4缺失导致STING1/IL1β增强子沉默和cDC1细胞浸润减少，解释了免疫治疗响应异质性。口服生物可利用的SMARCA2降解剂ACBI2（DC₅₀=13nM）在PDX模型中显著抑制肿瘤生长，与奥希替尼耐药逆转实验共同验证了合成致死策略的可行性。

这项研究不仅阐明了SMARCA4通过调控增强子景观影响肿瘤免疫微环境的分子机制，更开创性地开发出首个进入临床试验的SMARCA2靶向降解剂（PRT3789，NCT05639751）。该成果为SMARCA4缺陷型肺癌的精准分型和治疗提供了全新范式，特别是针对占肺癌10%的SMARCA4突变人群，具有重要的转化医学价值。未来需进一步探索SMARCA4突变与其他驱动基因（如KRAS^G12C）的协同靶向策略，以及生物标志物指导下的联合治疗方案优化。