可溶性Notch激动剂的理性设计：推动T细胞发育并增强免疫应答的新策略

来自Mout等的研究人员通过计算机辅助设计开发了具有精确价态和几何构型的可溶性Notch激动剂。这些创新分子通过促进细胞间桥接、Notch受体簇集和突触形成激活信号通路，成功实现了在悬浮培养和3D生物反应器中驱动T细胞分化，并在小鼠模型中显著增强抗原特异性CD4+ T细胞应答和抗体类别转换，为免疫治疗开发提供了新工具。

　　

在细胞命运调控领域，Notch信号通路犹如精密的分子开关，其激活通常需要细胞膜结合配体提供的机械力。这项突破性研究通过计算机辅助设计，构建了具有特定价态和空间构型的可溶性Notch激动剂（soluble Notch agonists）。这些工程化分子巧妙模拟了天然配体的功能，通过促进细胞间桥接、诱导受体簇集（receptor clustering）以及在免疫突触（synapse）处激活Notch信号。

研究团队证实，这些可溶性激动剂能有效驱动脐带血祖细胞和诱导多能干细胞（iPSCs）向T细胞谱系分化，更令人振奋的是，在液体悬浮生物反应器培养体系中同样展现出卓越的促分化能力。动物实验显示，静脉注射这些激动剂可显著提升细胞因子分泌、促进抗原特异性CD4⁺ T细胞扩增，并诱导抗体类别转换（antibody class switching）。这项研究为优化体外细胞分化体系和发展新型免疫疗法提供了创新工具，开辟了Notch信号通路调控的新途径。