单细胞多区域表观基因组重编程揭示阿尔茨海默病进展与认知韧性的分子机制

本研究通过整合384例死后脑样本的单细胞表观基因组与转录组数据，揭示了AD进程中广泛存在的表观基因组松弛和信息丢失现象。研究人员发现选择性易损神经元耗竭与胶质细胞激活耗竭与表观基因组稳定性密切相关，而保持表观基因组完整性可支持认知功能与韧性。该研究为理解AD病理机制提供了关键见解，并建立了首个全面的单细胞多组学图谱。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结的积累。尽管单细胞转录组学研究已揭示AD中特定神经元亚群的易损性，但表观基因组动态变化如何影响不同脑区细胞类型的AD病理进程仍不清楚。更关键的是，为何部分个体能在高AD病理负担下保持认知功能（即认知韧性）的分子机制尚未阐明。

来自麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（MIT Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory）和Broad研究所的研究团队，通过对111例受试者的6个脑区进行单细胞多组学分析，揭示了表观基因组稳定性在AD进程中的核心作用。研究整合了384个死后脑样本的单核ATAC-seq、RNA-seq和多组学数据，构建了包含350万个细胞的综合图谱，相关成果发表在《Cell》期刊。

研究采用三大关键技术：1）单核多组学测序（snMultiome）同时获取表观基因组与转录组信息；2）来自ROSMAP队列的111例年龄匹配样本（57例对照、33例早期AD、21例晚期AD）；3）计算生物学方法包括非负矩阵分解（NMF）鉴定调控模块，以及表观信息量化算法。

单细胞多区域表观基因组与转录组图谱

研究首先建立了包含7大类、34亚类和67个高分辨率亚型的细胞分类体系。通过分析6个脑区的区域特异性，发现内嗅皮层和海马体的兴奋性神经元亚型表现出最显著的区域特异性标记基因表达模式。值得注意的是，丘脑神经元亚型显示出独特的转录因子富集模式，包括昼夜节律调节因子NR1D1/2和视黄酸受体（RORs）。

表观基因组区室化破坏

通过推断100kb分辨率的活性与抑制性染色质区室，研究发现晚期AD样本表现出广泛的区室转换：原本抑制性的染色体区域（如chr18）被激活，而活性区域（如chr19）则被抑制。这种"区室化破坏"现象在易损脑区（内嗅皮层和海马体）的少突胶质细胞和小胶质细胞中最为显著。

表观信息丢失与认知韧性

研究创新性地量化了单细胞表观基因组信息，发现AD进展伴随全局性表观信息丢失，尤其在易损神经元亚型（如内嗅皮层的RELN⁺神经元和海马齿状回颗粒细胞）和激活态胶质细胞中最为显著。相反，认知韧性个体在这些细胞类型中保持了更高的表观信息水平。通过轨迹分析发现，小胶质细胞在激活初期表观信息增加，但在终末激活状态则出现信息丢失，且这种丢失与AD遗传风险变异富集度下降相关。

调控网络与分子机制

差异表达分析显示，表观信息正相关基因富集于核结构与染色质组织通路（如ASTN2、RORA），而负相关基因则涉及神经炎症与细胞应激（如APOE、CST3）。特别值得注意的是，表观信息丢失与多梳抑制复合物（PRC）组分（如EZH2）的表达升高显著相关，提示表观稳定性破坏可能通过解除PRC介导的基因沉默驱动AD进展。

这项研究首次系统揭示了AD进程中全基因组尺度的表观遗传失调模式，建立了表观基因组稳定性与认知韧性的直接关联。发现不仅为理解AD的区域选择性易损性提供了新视角，更重要的是指明了维持表观基因组完整性作为潜在治疗策略的价值。研究所构建的综合性多组学图谱将成为AD研究领域的宝贵资源，为开发靶向表观遗传的治疗方法奠定基础。