成年新生神经元在REM睡眠中的短暂再激活促进小鼠恐惧记忆巩固的因果证据

这篇开创性研究揭示了快速眼动睡眠（REM）中成年新生神经元（ABNs）微小集群（约3个）的θ节律同步化再激活对恐惧记忆巩固的关键作用。通过多模态技术（GCaMP6s钙成像、JAWS光遗传学）结合闭环θ相位调控，首次证实齿状回（DG）中ABNs在特定θ相位（上升相）的精准神经协同是记忆巩固的充分必要条件，为理解睡眠依赖的记忆编码机制提供了细胞级时空证据。

　　

ABN ensemble reactivation in REM sleep

研究团队通过三转基因小鼠品系（pNestin-CreER^T2/cfos-tTA/TRE-LSL-GCaMP6s）实现成年新生神经元（ABNs）特异性标记，利用微型显微内镜对自由活动小鼠进行钙成像。在经典恐惧 conditioning 范式中发现，4周龄ABNs在 conditioning 和后续REM睡眠期间展现出比发育 born 颗粒细胞（GNs）更稳定的群体向量（PV）相关性。线性模型分析显示，ABNs的 ensemble 活动与时间、电击暴露和REM睡眠显著相关，其PV在情境A与REM睡眠间具有特异相关性。

Manipulation of reactivated ABN ensembles

通过 nestin/cfos/TRE-LSL-JawsGFP 小鼠模型，研究实现 context 暴露激活ABNs的基因标记和光遗传沉默。电生理证实589nm激光可逆抑制Jaws+ABNs动作电位（膜电位下降15.3±2.1mV）。关键发现是：在记忆检索阶段沉默context标记的ABNs不影响 freezing 行为，但在REM睡眠期沉默则显著损害记忆巩固（p=0.002）。对照组实验证实该效应具有 context 特异性（沉默context C标记ABNs无影响）和细胞年龄选择性（10周龄ABNs或GNs无效）。

ABN theta synchrony for consolidation

采用 trace fear conditioning 范式结合闭环θ相位调控系统，发现仅在REM睡眠θ振荡上升相（Phase1）沉默ABNs会显著损害情境和痕迹记忆（p<0.05）。通过岭回归分析证实，ABNs活动与局部θ振荡（6-9Hz）的相位耦合是记忆巩固的必要条件。该效应独立于睡眠结构改变，且与DG-CA3环路中ABNs特有的输入/输出可塑性特征相关：年轻ABNs具有更高的膜电阻、更强的θ节律锁相能力，以及独特的短期突触动力学。

Discussion

该研究建立了ABNs在REM睡眠中"相位特异性再激活-记忆巩固"的因果链条：1）约3个ABNs构成的微 ensemble 足以支持记忆巩固；2）θ周期上升相的精准时间编码是关键；3）该机制具有发育时间窗口（4周龄ABNs）。这解释了年轻ABNs通过增强的突触可塑性和θ-gamma耦合，优化信息传递效率的神经计算机制。研究为睡眠障碍相关记忆缺陷提供了新的干预靶点，并革新了对神经发生-睡眠-记忆三者关系的理解。