天坛痘苗病毒载体疫苗NTV在非人灵长类动物中展现持久抗猴痘病毒保护力及安全性

为解决全球猴痘疫情紧急需求，中国疾控中心团队基于天坛株痘苗病毒(TTV)开发了复制缺陷型疫苗NTV。研究通过基因靶向删除技术获得安全高效的候选疫苗，在恒河猴模型中证实两剂接种可诱导显著中和抗体及细胞免疫反应，单剂或长期免疫也能有效预防中重度猴痘疾病。该成果为应对突发疫情提供了兼具快速响应与持久保护的新选择，相关研究发表于《Nature Communications》。

　　

近年来，猴痘病毒(MPXV)疫情在全球范围内持续蔓延，世界卫生组织(WHO)已多次将其列为国际关注的突发公共卫生事件(PHEIC)。与2022-2023年疫情相比，当前流行的MPXV毒株表现出更高的致死率和更复杂的传播途径，尤其在非洲地区一周内就记录了107例死亡病例。现有疫苗如ACAM2000、MVA-BN和LC16m8虽已获批，但仍面临供应不足、免疫持久性有限以及对免疫缺陷人群安全性等问题。面对这一严峻挑战，开发安全高效且能快速部署的新型疫苗成为当务之急。

中国医学科学院医学实验动物研究所联合中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所的研究团队，基于曾为全球消灭天花立下汗马功劳的天坛痘苗病毒(Tiantan vaccinia virus, TTV)株，通过靶向删除26个与宿主范围、毒力相关的基因，成功研制出复制缺陷型疫苗候选株NTV。这项发表于《Nature Communications》的研究，系统评估了NTV疫苗在非人灵长类动物模型中的免疫原性、保护效力及安全性特征。

研究人员采用多学科技术手段开展研究：通过ELISA和PRNT₅₀（50%空斑减少中和试验）检测体液免疫；运用ELISpot（酶联免疫斑点）和ICS（细胞内细胞因子染色）分析细胞免疫；建立BALB/c小鼠和CAST/EiJ小鼠攻毒模型评估交叉保护；在恒河猴模型中采用不同免疫策略（单剂、两剂及长期免疫）结合静脉攻毒（4×10⁷ TCID₅₀ MPXV clade IIb）综合评价保护效果；通过病毒载量检测（qPCR）和组织病理学分析验证安全性。

免疫原性与小鼠模型保护效力

基因分析显示NTV基因组较TTV缺失21,243个核苷酸，保留与MVA-BN相同的146个ORF，但具有20个独特ORF。在BALB/c小鼠中，两剂1×10⁸ PFU NTV诱导的中和抗体水平与TTV相当，且显著降低VACV WR株攻毒后的肺组织病毒载量（P<0.01）。在CAST/EiJ小鼠模型中，疫苗接种组脾脏MPXV DNA拷贝数较对照组降低2个数量级。

恒河猴模型的免疫应答特征

剂量探索实验显示，1×10⁸ PFU（标准剂量）与2×10⁸ PFU（双倍剂量）诱导的MPXV特异性IgG和中和抗体无显著差异。两剂免疫后，CD8⁺ T细胞产生的IFN-γ、IL-2和TNF-α显著增加，且多功能性T细胞（同时分泌三种细胞因子）比例升高。值得注意的是，标准剂量组已能激发与高剂量组相当的CD8⁺ T细胞反应。

攻毒保护效果评估

接种组在MPXV攻毒后表现出显著临床改善：标准剂量组皮肤病灶中位数仅0.7个（对照组341个），且10 dpi（感染后天数）时血浆病毒载量低于检测限。组织分布分析显示，接种组淋巴结病毒载量较对照组降低1000倍。单剂免疫虽不能完全预防感染，但将病灶数量控制在20个左右（中度疾病标准），证实其紧急使用价值。

免疫持久性与安全性

长期随访显示，接种8个月后虽然中和抗体降至低水平，但MPXV特异性CD8⁺ T细胞应答仍维持较高水平，攻毒后病灶中位数76个（Ⅱ级中度），显著优于对照组432个（Ⅳ级严重）。食蟹猴安全性实验证实，即使三倍标准剂量连续接种也未引起血压、血氧饱和度或组织病理学异常，病毒DNA仅在首剂后24小时短暂检出。

该研究创新性地证明，基于天坛株开发的NTV疫苗具有三大优势：1）通过基因删除实现人类细胞中复制缺陷，安全性优于传统减毒疫苗；2）标准剂量两剂方案即可提供接近完全的保护，单剂方案也能有效预防重症；3）诱导的T细胞免疫记忆可持续至少8个月。这些发现为应对当前猴痘疫情提供了重要的疫苗选择，特别适合免疫缺陷人群和紧急使用场景。目前该疫苗已进入I期临床试验阶段（批准号2024LP02849），有望成为全球疫苗供应体系的重要补充。