帕金森病黑质区胶质细胞-T细胞互作空间图谱揭示CD44+星形胶质细胞介导的神经炎症新机制

本研究针对帕金森病(PD)神经炎症机制不明的关键问题，通过单核RNA测序、空间转录组学和T细胞受体测序等多组学技术，首次系统解析了PD患者黑质区CD8+ T细胞的克隆扩增特征及其与CD44+星形胶质细胞的共定位模式。研究发现PD患者黑质区存在α-突触核蛋白(a-synuclein)反应性T细胞的克隆扩增，且CD44+星形胶质细胞通过激活JAK/STAT通路促进神经炎症，为PD免疫治疗提供了新靶点。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是黑质区多巴胺能神经元的进行性丢失。尽管α-突触核蛋白异常聚集已被确认为关键致病因素，但越来越多的证据表明神经炎症在疾病进程中扮演重要角色。特别令人困惑的是，患者外周血中存在的α-突触核蛋白反应性T细胞如何参与中枢神经系统损伤？这些免疫细胞与脑内常驻胶质细胞又如何相互作用？这些问题长期困扰着研究人员，阻碍了针对神经炎症环节的治疗策略开发。

哥伦比亚大学欧文医学中心的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。通过整合单核RNA测序(snRNA-seq)、空间转录组学和T细胞受体(TCR)测序技术，研究人员系统描绘了PD患者死后脑组织中免疫-胶质细胞互作的空间图谱。研究发现黑质区存在显著的CD8⁺组织驻留记忆T细胞(TRM)浸润，这些细胞表现出克隆扩增特征，其TCR序列与外周血α-突触核蛋白反应性T细胞具有同源性。更关键的是，空间分析揭示了这些T细胞与CD44⁺星形胶质细胞形成独特的神经炎症微环境，而CD44基因沉默可显著抑制JAK/STAT通路激活。

研究采用了四项关键技术：1)对44例PD和对照组的黑质及扣带回组织进行单核RNA测序；2)UMI标记的TCR α/β链测序分析T细胞克隆性；3)10X Visium空间转录组解析细胞空间共定位；4)原代星形胶质细胞CD44基因敲除模型验证机制。

T细胞受体测序揭示帕金森病黑质区克隆扩增

免疫组化显示PD黑质区CD8⁺ T细胞密度显著增加。TCR测序发现PD组α链克隆型数量增多，Hill多样性指数升高但均匀度降低，提示克隆扩增。特别值得注意的是，部分TCR β链序列与外周血α-突触核蛋白反应性T细胞共享基序，暗示抗原特异性反应。

单核RNA测序定义PD特异性T细胞特征

snRNA-seq鉴定出831个黑质区T细胞，其中535个来自PD患者。通过层次泊松因子分解(scHPF)发现PD T细胞高表达IL7R、EOMES等TRM标志物，免疫荧光证实CD103⁺ TRM细胞在黑质区富集。

髓系细胞激活的区室特异性差异

活化的小胶质细胞在PD黑质区高表达SPP1、CSTB等促炎因子，而边界相关巨噬细胞(BAM)呈现增殖特征。KEGG分析显示黑质区髓系细胞特异性富集胞质DNA感知通路。

星形胶质细胞的区域异质性

31,508个星形胶质细胞核分析显示，PD黑质区原浆型星形胶质细胞CD44表达上调，而神经保护性金属硫蛋白MT3下调。多重免疫荧光证实CD44⁺/GFAP⁺细胞比例显著增加。

空间转录组解析细胞共定位模式

空间交叉相关分析(SCC)显示PD黑质区CD44⁺星形胶质细胞与T细胞的空间相关性增强，最近邻距离缩短。这种共定位模式在对照组中未观察到。

CD44功能缺失抑制神经炎症

小鼠星形胶质细胞CD44敲除实验证实，CD44缺失可下调JAK/STAT和MAPK通路相关基因，部分逆转PD相关的转录组改变。

这项研究首次绘制了PD黑质区免疫-胶质细胞互作的空间图谱，揭示了CD44⁺星形胶质细胞作为神经炎症枢纽的关键作用。发现不仅为PD的免疫病理机制提供了新见解，更提示靶向CD44-JAK/STAT轴可能成为干预神经炎症的新策略。特别值得注意的是，研究建立的TCR克隆追踪方法为探索自身反应性T细胞在中枢神经系统的迁移规律提供了技术范式。这些发现将推动针对神经炎症环节的精准治疗开发，对理解其他α-突触核蛋白病的免疫机制也具有重要启示。