儿童溃疡性结肠炎预后预测新突破：多组学整合揭示黏膜微生物组与宿主表观遗传的协同作用

本研究针对儿童溃疡性结肠炎(UC)治疗中50%患者6个月内复发的临床难题，通过整合黏膜微生物组、表观基因组和转录组等多组学数据，首次发现口腔来源细菌Veillonella parvula(V. parvula)的促炎作用及干扰素γ信号通路的关键调控机制。研究人员采用机器学习(XGBoost)构建预测模型(AUC=0.77)，证实基线期低细菌多样性、丁酸盐产生菌减少与复发显著相关，为早期免疫抑制剂干预提供精准依据。成果发表于《Nature Communications》，为儿科UC个体化治疗开辟新途径。

　　

儿童溃疡性结肠炎治疗困境与突破

儿童溃疡性结肠炎(UC)是一种累及结肠黏膜的免疫介导性疾病，其特点是诊断时病变范围广泛且病情严重。当前标准治疗方案——氨基水杨酸和糖皮质激素联合治疗，仅能使半数患儿维持6个月缓解期。更严峻的是，复发患儿需接受更强效的免疫抑制剂或生物制剂治疗，但缺乏可靠的早期预测手段。传统临床指标如小儿溃疡性结肠炎活动指数(PUCAI)在基线期无法区分预后，而基因关联研究也未能建立有效预测模型。这种"治疗后再观察"的被动模式，导致高风险患儿错失最佳干预时机。

爱尔兰科克大学(University College Cork)与伦敦玛丽女王大学的研究团队独辟蹊径，将研究焦点对准肠道黏膜微环境——这个宿主免疫系统与微生物群直接对话的"战场"。他们假设，治疗前黏膜的微生物-宿主互作特征可能隐藏着预后密码。通过对56例初治患儿结肠活检样本的多组学分析，结合动物实验验证，最终构建出迄今最精准的复发预测模型，相关成果发表于《Nature Communications》。

关键技术方法

研究团队采用16S rRNA V3-V4区测序量化黏膜微生物组，结合850K甲基化芯片和RNA-Seq分析宿主表观基因组与转录组。通过IL-10^-/-小鼠模型和上皮细胞共培养验证关键菌株的致病机制，采用XGBoost算法整合多组学数据构建预测模型。队列来自英国Barts Health NHS Trust收治的2-16岁初诊患儿，所有样本均取自诊断性结肠镜检查时的多部位活检(回肠末端、升结肠、降结肠和直肠)。

微生物组特征预测复发风险

通过绝对定量微生物分析发现，复发患儿黏膜菌群多样性(Shannon指数)和丰富度(Chao1指数)显著降低。23个差异ASV(扩增子序列变体)中，16个保护性菌株如Faecalibacterium prausnitzii(丁酸盐产生菌)在缓解组富集，而7个促炎菌株在复发组过量，包括口腔来源的Veillonella parvula和Alloprevotella rava。动态树切割分析揭示两个特征性菌群簇：簇2(复发相关)以Veillonellaceae科为标志，菌群结构简单；簇8(缓解相关)则呈现高多样性。

口腔菌的致病机制解密

体外实验显示，V. parvula条件培养基可诱导上皮细胞IL-8分泌和NF-κB活化，且这种效应不能被糖皮质激素或JAK抑制剂阻断，仅对氨基水杨酸敏感。在IL-10^-/-小鼠中，V. parvula定植导致体重下降、结肠增重和mKC(IL-8同源物)升高，而V. dispar未见类似效应。这种菌株特异性致病性与硝酸盐呼吸代谢途径(narGHJI操纵子)相关，该机制使V. parvula能在炎症肠道中定植并削弱药物疗效。

宿主分子特征解析

表观基因组分析发现1561个基因启动子区甲基化差异，其中9个与转录变化相关，包括免疫调节基因HAVCR2(TIM3)和ICAM1。转录组关联分析揭示，复发组干扰素γ信号通路显著激活，且与V. parvula等菌丰度正相关。LASSO回归显示，GBP1、WWP1等干扰素诱导基因与口腔菌存在特异性互作，这种异常免疫激活可能拮抗糖皮质激素的JAK-STAT抑制功能。

多组学预测模型构建

机器学习整合发现微生物组(解释16%方差)和表观基因组(1%)最具预测价值。最佳模型(AUC=0.77)的关键特征包括Ruminococcus obeum、FDPSP2基因体甲基化等。误差分析显示模型对中重度活动度患儿预测更准确。值得注意的是，单纯临床指标PUCAI的预测性能(AUC=0.27-0.48)远低于生物学标志物。

研究启示与展望

该研究首次系统阐明儿童UC复发相关的黏膜微环境特征：口腔菌异位定植破坏菌群平衡，通过干扰素γ通路持续激活黏膜免疫，形成糖皮质激素抵抗微环境。其创新价值体现在三方面：(1)发现V. parvula作为"坏分子"的临床意义和分子机制；(2)建立首个整合微生物-宿主互作特征的预测工具；(3)提出"口腔-肠轴"可能成为干预新靶点。

这些发现为临床实践带来转变契机：通过诊断期活检的快速检测，可识别高风险患儿并早期升级治疗。未来研究可探索口腔菌筛查(如唾液检测)的无创预测方案，以及硝酸盐代谢抑制剂等精准干预策略。正如研究者强调的，这项成果标志着儿童UC管理从"症状驱动"迈向"机制主导"的新阶段。