组蛋白乳酸化修饰通过DOCK4-Dynein-Nav1.7轴调控热痛觉感知的分子机制及其在自闭症异常疼痛中的作用

本研究揭示了自闭症易感基因DOCK4通过形成Dynein/DOCK4/Nav1.7复合体调控钠通道Nav1.7膜转运的新机制。研究人员发现病理疼痛模型中组蛋白H4K8乳酸化(H4K8la)介导的DOCK4下调会增强DRG神经元热敏感性，在非人灵长类中也验证了该靶点的保守性，为自闭症相关异常疼痛提供了潜在治疗策略。

　　

热痛觉感知是机体重要的防御机制，但调控机制尚未完全阐明。传统观点认为TRPV1等瞬时受体电位通道是主要的热传感器，然而基因敲除实验显示这些通道仅部分介导热痛觉，提示存在未知机制。与此同时，自闭症谱系障碍(ASD)患者普遍存在异常疼痛感知，但其分子基础长期不明。这些未解之谜促使科学家们探索新的热痛觉调控机制及其与神经发育疾病的关联。

来自广东省人民医院、广东省医学科学院的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，发现自闭症易感基因DOCK4通过调控钠通道Nav1.7的膜转运参与热痛觉调控。研究综合运用RNA测序、染色质免疫共沉淀(ChIP)、超分辨率成像(SIM)、膜蛋白分离技术和在体钙成像等先进方法，结合小鼠、非人灵长类和人类DRG组织等多层次验证，揭示了组蛋白乳酸化-DOCK4-Dynein-Nav1.7轴在热痛觉调控中的核心作用。

DOCK4在病理疼痛模型中表达下调

通过建立神经损伤(SNL)、炎症(CFA)、化疗(PTX)和骨癌(LLC)四种疼痛模型，RNA测序发现Dock4是唯一在四种模型中均显著下调的基因。免疫印迹和原位杂交证实DOCK4在DRG神经元广泛表达，其下调与组蛋白H4K8乳酸化修饰升高直接相关。乳酸脱氢酶抑制剂oxamate可逆转这种表观遗传调控。

DOCK4缺失特异性增强热痛觉

通过siRNA敲降、条件性敲除(Advillin-CreERT2)和病毒介导的过表达等遗传操作，发现DOCK4缺失会选择性增强小鼠对46-55℃热刺激的敏感性，但不影响机械触觉。在非人灵长类中，鞘内注射DOCK4-siRNA同样导致热痛觉过敏，证实该机制的跨物种保守性。

Dynein/DOCK4/Nav1.7复合物的组装机制

免疫共沉淀和邻近连接实验(PLA)显示DOCK4通过C端(1311-1966 aa)与Nav1.7的1825-1899 aa片段结合，同时通过N端(1-655 aa)与动力蛋白Dynein相互作用，形成三元复合物。超分辨率成像显示约12%的DOCK4与Dynein、Nav1.7共定位。

热刺激动态调控Nav1.7膜转运

43℃热刺激可迅速(10分钟内)抑制DOCK4/Nav1.7相互作用，增加Nav1.7膜定位，这种变化在40分钟后恢复。在人类DRG神经元中，DOCK4敲除同样增加Nav1.7膜表达和电流密度，证实该机制在人类中的适用性。

这项研究首次阐明了组蛋白乳酸化-DOCK4-Dynein-Nav1.7轴在热痛觉调控中的核心作用，为理解ASD患者的异常疼痛提供了分子基础。发现的DOCK4调控机制不仅拓展了对痛觉传导的认识，还为开发靶向表观遗传-离子通道互作的新型镇痛策略提供了理论依据。特别值得注意的是，该研究在非人灵长类和人类组织中验证了机制的保守性，显著提升了发现向临床转化的可能性。研究建立的DOCK4过表达方法能有效缓解多种病理疼痛模型的热痛觉过敏，展现出良好的治疗潜力。