儿童至成人血清瘦素水平参考值研究：跨越体重谱系的全年龄段标准化评估

本研究通过整合16个欧洲队列12,629例样本数据，首次建立了覆盖0-75岁全年龄段、包含正常体重至重度肥胖（BMI-SDS -2至+4）的血清瘦素（Leptin）参考曲线。研究采用GAMLSS模型，揭示瘦素浓度随年龄、性别、BMI-SDS和Tanner Stage（TS）的动态变化规律，开发了可计算瘦素z分数的在线工具（https://leptin.science），为临床鉴别瘦素缺乏性肥胖及代谢研究提供关键标准。

　　

研究背景与意义

瘦素（Leptin）作为脂肪细胞分泌的关键激素，通过结合下丘脑神经元调控能量代谢、性成熟及炎症反应。然而，现有瘦素参考值存在三大局限：仅涵盖正常体重人群、缺乏全年龄段连续性数据、未整合青春期发育阶段（Tanner Stage, TS）与极端肥胖参数。这导致临床无法准确判断肥胖患者是否存在"相对瘦素缺乏"（如浓度低于预期脂肪量），也阻碍了瘦素在代谢综合征、青春期发育异常等领域的应用。

德国乌尔姆大学医学中心儿科内分泌与糖尿病科（Division of Paediatric Endocrinology and Diabetes, University Medical Center Ulm）联合欧洲16个研究中心，开展了迄今为止最大规模的瘦素参考值研究。团队在《The Journal of Clinical Endocrinology》发表的研究成果，首次绘制出涵盖0-75岁、BMI 15-60 kg/m²（儿童BMI-SDS -1至+4）的性别特异性瘦素参考曲线，并开发了配套计算工具，填补了临床诊断与研究的空白。

关键技术方法

研究整合12,629例欧洲人群数据（5,940例0-18岁，6,689例成人），采用Mediagnost E077 SENSITIVE Leptin ELISA试剂盒统一检测血清瘦素浓度。通过广义加性模型（GAMLSS）构建年龄、性别、BMI-SDS（儿童）或BMI（成人）及TS的分层参考曲线，针对检测限以下/以上数据采用区间删失建模。模型经残差分析验证后，生成5th-95th百分位曲线并开发在线计算工具。

主要研究结果

婴幼儿期瘦素动态

出生后6个月内瘦素浓度显著下降（图2A），女婴水平始终高于男婴。这种差异与"迷你青春期"（mini-puberty）性激素波动相关：男婴睾酮（Testosterone）峰值的抑制效应与女婴雌激素（Estrogen）的促进作用形成对比。

儿童青少年性别分化

9-14岁BMI-SDS>3的男孩瘦素95th百分位反超同龄女孩（图2B），可能与肥胖相关的芳香化酶（Aromatase）活性增强导致雄激素向雌激素转化有关。而正常体重女孩在TS4-TS5期瘦素水平显著高于男孩，凸显性激素对瘦素分泌的调控差异。

成人期年龄效应

男性BMI 30 kg/m²群体中瘦素持续下降至35岁，BMI 40 kg/m²者则延迟至50岁（图4），提示肥胖相关性腺功能减退（Hypogonadism）的影响。女性绝经后（>50岁）瘦素水平趋于稳定，但BMI>30 kg/m²者95th百分位呈现上升趋势。

Tanner分期影响

TS对瘦素的影响弱于BMI-SDS（图3）。男孩TS2-TS5期瘦素下降（BMI-SDS≤2时显著），而BMI-SDS>3者TS3后回升；女孩BMI-SDS>2时TS4-TS5期瘦素显著升高，反映脂肪组织雌激素合成的正反馈。

研究结论与展望

该研究建立的瘦素参考体系具有三大突破：1）首次覆盖从出生到老年的全生命周期；2）包含极端肥胖（BMI-SDS +4对应成人BMI≈50 kg/m²）数据；3）整合TS与BMI-SDS的交互效应。在线计算工具可实现个体化瘦素z分数评估，对识别"相对瘦素缺乏"（如Akinci研究中NASH患者的治疗靶点）具有重要价值。

局限性包括未统一采样时间（瘦素存在昼夜节律）及女性月经周期影响。未来需在更多族裔群体中验证，并探索瘦素抵抗（Leptin Resistance）的分子标志物。这项研究为代谢疾病诊疗提供了新的生物标志物评估框架，也为瘦素替代疗法（如Metreleptin）的精准应用奠定基础。