基于深度强化学习的片段化3D分子生成框架AMG：靶向蛋白口袋的交互式药物设计新策略

本研究针对结构药物设计中分子表征学习和交互模式泛化能力不足的挑战，同济大学团队开发了AMG框架。该研究通过深度强化学习构建口袋-配体交互代理(IA)，采用两阶段训练策略优化片段化3D分子生成，结合创新的预训练方法，在CrossDocked数据集上显著超越5种基线模型，Vina Score提升3.7%-4.49%，同时保持良好类药性。研究提出的物理信息交互建模(PIIM)模块和对比学习预训练策略，为新型靶点药物开发提供了高效工具。

　　

在药物研发领域，如何高效设计针对特定蛋白靶点的高亲和力分子一直是重大挑战。传统高通量筛选方法耗时长、成本高且失败率高，而现有计算方法受限于化学空间覆盖不足和分子性质不理想等问题。尽管近年来深度生成模型在分子设计方面取得进展，但现有方法在3D结构信息利用、化学规则整合以及交互模式建模等方面仍存在明显局限。特别是对于新型蛋白家族或配体数据稀缺的靶点，现有模型的泛化能力亟待提升。

针对这些关键问题，同济大学计算机科学与技术学院的研究团队在《Briefings in Bioinformatics》发表了创新性研究成果。该研究开发了名为AMG的深度学习框架，通过将深度强化学习(DRL)作为口袋-配体交互代理(Interaction Agent, IA)，实现了针对蛋白口袋的片段化3D分子生成。这项工作的核心突破在于解决了现有结构分子生成(SBMG)模型在交互模式捕获和化学空间探索方面的双重局限。

研究采用了多项关键技术方法：(1)构建包含277,530个蛋白口袋和404,397个天然产物的预训练数据集；(2)设计分离的口袋和配体编码器架构；(3)开发物理信息交互建模(PIIM)模块预测范德华力(E_vdW)、氢键(E_HB)和疏水作用(E_HP)；(4)采用两阶段训练策略，先进行分子重构预训练，再通过近端策略优化(PPO)算法强化生成过程；(5)基于片段(fragment)的渐进式生成策略，利用BRICS片段库确保结构合理性。

研究结果部分展示了AMG的多方面优势：

1. 性质评估方面：在CrossDocked测试集上，AMG生成的top1分子Vina Score达-10.201，比次优方法FLAG提高3.7%。高亲和力(HA)分子比例达98%，平均百分比结合间隙(MPBG)为-1.52%，均显著优于基线模型。同时保持良好类药性，QED(定量药物相似性)达0.524，Lipinski规则符合数4.82项。

1. 结构质量方面：生成的分子构象与ETKDG预测的RMSD值最低，键角(OCC)和二面角(COCC)分布与测试集Jensen-Shannon差异最小(0.237和0.158)，表明能准确复现三维几何特征。

2. 化学空间探索方面：通过TMAP可视化显示，AMG生成分子不仅覆盖参考分子分布，还拓展到更广阔化学空间，同时保持高多样性(Div.=0.859)和高亲和力(HA=95.8%)的平衡。

3. 实际应用验证：在真实治疗靶点(如AMPA受体6nj1和血管紧张素受体4yay)测试中，AMG生成分子形成稳定氢键、疏水相互作用等多元相互作用模式，Lipinski评分达4.93，且采样效率显著提高。

讨论部分强调了该研究的三大创新点：首先，将强化学习引入片段化分子生成，通过交互代理实现全局优化；其次，分离编码器设计和对比学习预训练策略，突破了CrossDocked数据集规模限制；最后，物理信息交互建模实现了原子级和片段级交互的协同优化。这些创新使AMG在保持生成分子合理性的同时，显著提高了对未知靶点的泛化能力。

研究也存在一定局限，如当前PIIM模块对π-π堆积等非局部相互作用建模不足，小空腔口袋易生成过于简单的单片段分子等。未来研究可探索原子与片段层次的联合建模，以及多目标强化学习优化等方向。

这项研究为结构药物设计提供了新范式，其两阶段训练策略和物理信息引导的生成方法，不仅适用于传统靶点，也为针对新型蛋白家族的药物发现开辟了道路。通过开源代码和预训练模型的发布，该成果有望加速抗病毒、抗癌等领域的先导化合物发现进程。