综述：血管因素对衰老和痴呆认知功能下降的影响

这篇综述系统阐述了血管功能障碍（包括脑血流量（CBF）下降和血脑屏障（BBB）破坏）在衰老、阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆中的关键作用。作者Attwell团队通过机制分析和治疗展望，提出维持/恢复CBF应成为干预策略的核心靶点，为认知障碍防治提供了新思路。

　　

血管功能障碍：认知衰退的隐形推手
Abstract
近年研究揭示，血管系统通过双重机制参与认知衰退进程：脑血流量（CBF）的进行性降低与血脑屏障（BBB）完整性丧失。这两种病理改变可能互为因果，但具体关联机制尚未明确。理解血管异常在痴呆和生理性衰老中的始动作用，对开发新型干预手段至关重要——尤其在痴呆已成为主要致死病因的当下。

血管变化的级联效应
在正常衰老过程中，脑血管会经历显著的结构重塑：小动脉硬化、毛细血管稀疏化导致CBF年下降率达0.5%。阿尔茨海默病（AD）患者该数值加剧至2-3%，且早于淀粉样斑块出现。值得注意的是，BBB渗漏区域与tau蛋白病理分布高度重合，提示血管损伤可能通过改变脑微环境加速神经变性。

核心机制解析
神经血管耦合失调
神经元活动与局部血流应答的脱节是早期征兆。实验显示，AD模型小鼠在记忆任务中，海马区CBF增幅较对照组降低40%，这种神经血管单元（NVU）功能紊乱先于神经元死亡。

周细胞的关键角色
包绕毛细血管的周细胞（Pericytes）收缩异常可导致毛细血管"瘫痪"。单细胞测序发现，痴呆患者周细胞中K⁺通道K_ir2.1表达下调，致使血管张力调节失灵。

治疗策略展望
目前临床试验聚焦三个方向：

1. 血管活性药物（如磷酸二酯酶抑制剂）提升CBF
2. 靶向BBB修复剂（Angiopoietin-1类似物）
3. 双重功能化合物（如脑啡肽酶抑制剂同时降解Aβ和改善血流）

动物模型证实，联合CBF提升与BBB保护策略可使认知测试评分改善达57%，显著优于单靶点干预。这为开发多靶点抗痴呆药物提供了理论依据。