ATM抑制剂增强镭-223对前列腺癌骨转移的抗肿瘤效果：临床前模型的机制研究

本研究针对前列腺癌骨转移患者对镭-223(Ra-223)治疗产生耐药性的临床难题，通过两种ATM抑制剂(AZ0156/AZD1390)与Ra-223联用，在免疫缺陷和免疫健全小鼠模型中证实：ATM抑制可显著增强Ra-223对骨转移灶的放射增敏作用，使肿瘤体积减少最高达94.1%，且不加重骨不良反应。该研究为克服Ra-223耐药提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

前列腺癌骨转移是导致患者死亡的主要原因，约80%的晚期患者会出现骨转移。虽然靶向α放射体镭-223(Ra-223)已成为标准治疗手段，但患者最终都会出现复发。这一临床困境背后的关键机制在于：Ra-223诱导的DNA双链断裂会激活肿瘤细胞的DNA损伤修复(DDR)通路，特别是ATM(共济失调毛细血管扩张突变)激酶通路，使肿瘤细胞获得放射抗性。

英国谢菲尔德大学(University of Sheffield)Mellanby肌肉骨骼研究中心的Penelope D Ottewell团队在《JBMR Plus》发表重要研究，通过两种临床阶段ATM抑制剂(ATMi)与Ra-223联用，系统评估了靶向抑制DNA修复通路对增强放射治疗效果的作用。研究发现，在免疫缺陷(PC3模型)和免疫健全(RM1模型)小鼠中，ATMi能显著阻断Ra-223诱导的ATM/CHK2/p53通路激活，使300kBq/kg Ra-223的抗肿瘤效果提升至94.1%，并使临床剂量(50kBq/kg)的治疗响应率提高50%。尤为重要的是，这种联合策略不仅没有加重骨髓毒性，反而通过增加NK细胞和减少M2型巨噬细胞改善了抗肿瘤免疫微环境。

研究采用多组学技术体系：通过心内注射建立前列腺癌骨转移小鼠模型；利用IVIS活体成像定量监测肿瘤负荷；采用μCT分析骨微结构改变；Western blot检测ATM/CHK2/p53通路蛋白磷酸化；流式细胞术全面评估免疫细胞亚群变化。所有动物实验均遵循ARRIVE指南并获英国内政部批准(项目许可证P99922A2E)。

"ATM抑制增强Ra-223抗肿瘤效果"部分显示：在PC3模型中，300kBq/kg Ra-223单药使骨转移负荷降低60.9-87.4%，而联合AZD0156或AZD1390可进一步降至94.1%和88.7%。Western blot证实Ra-223诱导的ATM Ser1981、CHK2 Thr68和p53 Ser15磷酸化可被ATMi显著抑制。在临床相关剂量(50kBq/kg)下，AZD1390联合治疗使荷瘤小鼠比例降低50%，证实低剂量联合方案的可行性。

"骨微环境分析"部分揭示：300kBq/kg Ra-223单药使骨小梁体积增加70.8%(p<0.001)，破骨细胞数量减少55.3%(p<0.0001)。值得注意的是，ATMi联合治疗不仅未加重这些骨改变，反而使闭合孔隙数量增加118%(p<0.01)，提示可能改善骨机械性能。

"免疫调节效应"部分发现：Ra-223单药使脾脏NK1.1⁺ NK细胞增加16倍(p=0.0218)，而M2样(CD206⁺CD163⁺)巨噬细胞减少89.3%(p=0.0015)。联合ATMi虽略微降低NK细胞增幅，但维持了对促肿瘤巨噬细胞的抑制作用，为免疫调节机制提供了新见解。

在讨论部分，研究者强调该研究的三大临床意义：首次证实ATMi可克服Ra-223在骨转移中的耐药性；明确了ATM通路在α粒子放射抗性中的核心作用；为即将开展的临床试验提供了剂量优化依据(50kBq/kg联合方案)。特别是AZD1390因其血脑屏障穿透性，有望拓展应用于其他转移灶的联合放疗。

这项由阿斯利康资助的研究不仅解决了前列腺癌骨转移治疗的关键难题，更开创了"放射增敏-免疫调节"双效联合治疗的新范式。随着AZD1390进入临床阶段，该方案有望快速转化，为晚期前列腺癌患者带来新的生存希望。